Les lipoprotéines riches en triglycérides comme agents de l’immunité innée

L’endotoxine bactérienne, c’est-à-dire le lipopolysaccharide [LPS] suscite des réactions dramatiques chez l’hôte, notamment des lipides plasmatiques élevés dus à une synthèse et une sécrétion accrues de lipoprotéines riches en triglycérides par le foie et une lipoprotéine lipase inhibée par les cytokines. Cependant, comme les lipoprotéines peuvent également lier et neutraliser le LPS, nous avons longtemps postulé que les lipoprotéines à très basse densité et les chylomicrons sont des lipoprotéines riches en triglycérides. Des recherches récentes démontrent la capacité des lipoprotéines à lier le LPS, à protéger contre la toxicité induite par le LPS et à moduler la réponse globale de l’hôte à cette toxine bactérienne.

Parmi les divers changements qui surviennent lorsque des animaux ou des humains sont exposés à des agents infectieux ou des endotoxines, le lipopolysaccharide [LPS] est une altération significative de la distribution de leurs lipoprotéines circulantes. Cette condition clinique, appelée « lipémie de septicémie », a été décrite initialement. , quand les patients atteints de choléra ont été notés avoir un sang fortement lipémique et des taux sériques élevés de triglycérides Les mêmes observations ont été notées chez des patients présentant une infection polymicrobienne , et le phénomène a été sporadiquement décrit dans la littérature. La lipémie de septicémie est principalement due à l’accumulation de lipoprotéines de très basse densité, bien que les taux d’autres lipides, glycérol, triglycérides et acides gras, soient également élevés . Notre compréhension du mécanisme sous-jacent à la lipémie évolue Des études suggèrent que, après un défi infectieux, le catabolisme des lipoprotéines circulantes déc La lipémie de la septicémie est actuellement considérée comme une réponse intégrée complexe régulée à la fois par les cytokines et le système nerveux sympathique, ce qui correspond à un système essentiel à la survie de l’hôte. Au cours de la dernière décennie, un intérêt considérable s’est porté sur la réponse immunitaire innée et les diverses composantes de ce bras plus primitif du système immunitaire Nous passons en revue les résultats de la recherche actuelle et soulignons un lien sous-estimé entre les mécanismes de défense immunitaire innée et le métabolisme lipidique. La production de lipoprotéines riches en triglycérides Il existe maintenant des preuves substantielles que non seulement les lipoprotéines riches en triglycérides se lient et neutralisent le LPS, mais aussi que les complexes lipoprotéines-LPS peuvent exercer une action immunomodulatrice. effet sur les cellules essentielles à l’hôte des défenses immunitaires

Lipoprotéines Lier l’endotoxine

Les lipoprotéines riches en triglycérides sont des composants d’une réaction immunitaire innée de l’hôte à l’infection résulte en grande partie des observations faites en étudiant le métabolisme du chylomicron chez l’homme à ce moment-là, les échantillons de plasma enrichis en chylomicrons contenaient de grandes quantités de LPS & gt; pg de LPS / mg de lipoprotéine triglycéride, qui n’a pas été détecté par le test standard Limulus De nombreuses protéines plasmatiques sont capables d’inhiber le dosage Limulus, mais, comme le LPS augmente également la production de lipoprotéines riches en triglycérides par le foie, il Il est naturel de se demander si ces observations pourraient ne pas être indicatives des facettes coordonnées d’un mécanisme de défense physiologique. Jusqu’à la fin, la plupart des travaux examinant l’interaction entre les lipoprotéines et le LPS se concentraient sur les lipoprotéines de haute densité et de basse densité riches en esters cholestériques. La capacité des lipoprotéines de haute densité à se lier au LPS dans le cadre d’un processus nécessitant du sérum a été démontrée , de même que le fait que le LPS était lié aux lipoprotéines de haute densité, à la fièvre, à la leucocytose et à l’hypotension La liaison du LPS aux lipoprotéines de haute densité a également empêché la mort induite par l’endotoxine chez les souris ayant subi une surrénalectomie. Des études antérieures examinant une interaction potentielle entre les lipoprotéines riches en triglycérides et le LPS ont montré que les lipoprotéines de très faible densité avaient beaucoup moins d’interactions et de complexes avec les LPS. En fait, une étude a suggéré que la raison de cette différence pourrait être que la capacité d’une lipoprotéine à interagir avec le LPS est directement proportionnelle à sa teneur en cholestérol . , il a été démontré de manière concluante que toutes les lipoprotéines peuvent lier et neutraliser les effets toxiques du LPS, in vitro et in vivo Les lipoprotéines de très basse densité et le chylomicron protègent efficacement les souris contre la mort induite par le LPS. En outre, une émulsion lipidique riche en triglycérides disponible dans le commerce utilisée pour la nutrition parentérale chez les humains Soyacal a également protégé les souris contre la toxicité induite par le LPS Parce que tous ces lip les particules d’id sont grandes et riches en triglycérides et contiennent peu ou, dans le cas de l’émulsion lipidique, pas de cholestérol, ces résultats ont démontré que le cholestérol n’était pas essentiel ou nécessaire pour l’interaction entre lipoprotéines et LPS. toutes les lipoprotéines testées, y compris les lipoprotéines de basse densité et les lipoprotéines de haute densité, dépendaient directement de la concentration de lipoprotéine phospholipide présente dans les mélanges endotoxine-lipoprotéine Les principes de la liaison récepteur-ligand classique ne régissent pas l’interaction entre lipoprotéines et LPS, parce qu’il n’y a pas de récepteur LPS sur la surface des lipoprotéines Plutôt, on pense que le LPS se dissout simplement dans le revêtement phospholipidique de la particule lipidique. La nature du processus de liaison lipoprotéine-LPS prédit donc que la partie lipidique A est la région du lipide. Macromolécule LPS qui insère dans la monocouche de phospholipides de la lipoprotéine Le lipide A-phospholipide inter l’action réduit efficacement la biodisponibilité du LPS et neutralise ainsi ses effets toxiques L’observation que toutes les classes de lipoprotéines et une émulsion lipidique synthétique pourraient protéger contre l’endotoxicité nous a conduit à présumer qu’une interaction lipide-glycolipide doit être au moins partiellement responsable de ce phénomène Suite à nos observations initiales, Parker et al ont examiné la capacité de diverses lipoprotéines et particules lipidiques à lier le LPS à la fois de bactéries gram négatives de type lisse et rugueuse et, par une analyse de régression linéaire par étapes de la Le concept selon lequel la teneur en phospholipides d’une particule lipidique détermine sa capacité à lier et neutraliser le LPS est également confirmé par le fait que les préparations de lipoprotéines de haute densité reconstituées avec la plus haute teneur en phospholipides ont donné le plus haut degré de protection. modèle in vivo de sepsis Bien que la capacité de lipoprotéines riches en riglycérides pour lier et neutraliser LPS peuvent être prédits avec précision par la teneur en phospholipides des particules lipidiques, les constituants protéiques supplémentaires jouent également un rôle important dans le processus Apolipoprotein E, compatible avec sa capacité à faciliter la clairance des lipoprotéines riches en triglycérides par Il a été montré que le foie redirige le LPS des cellules de Kupffer vers les hépatocytes et protège contre l’endotoxémie chez les rats Les souris knockout de l’apolipoprotéine E sont également plus sensibles à la létalité induite par le LPS que les témoins, malgré des taux élevés de lipides plasmatiques. ensemble, ces observations identifient l’apolipoprotéine E comme une composante vitale de la protection induite par les lipoprotéines contre les LPS

Les protéines sériques régulent les interactions entre les lipoprotéines

Il a été reconnu pour & gt; années, que l’interaction entre les LPS et les lipoprotéines dépend des facteurs plasmatiques Bien que plusieurs protéines plasmatiques puissent interagir avec le LPS, aucune n’a été plus étudiée que la CD et la LBP [+] , il semble maintenant que CD agit en combinaison avec LBP dans le cadre d’un mécanisme de reconnaissance LPS de haute affinité, facilitant l’activation des macrophages par des quantités de picogrammes de LPS LPS et LBP semble former un complexe dans le sérum dans lequel LPS est ensuite transféré à CD avant que la macromolécule toxique déclenche finalement un signal intracellulaire. Comment exactement la liaison de LPS à CD initie une cascade de signal intracellulaire n’est pas claire, en particulier parce que la protéine manque de domaine transmembranaire. Bien que, à l’heure actuelle, des aspects importants de l’activation cellulaire induite par LPS sont inconnus, CD joue sans aucun doute un rôle central dans la voie Malgré la prédominance initiale attribuée à la CD, il existe des preuves significatives que la LBP joue également un rôle important dans la réponse de l’hôte au LPS. En fait, la LBP assume probablement une fonction tout aussi importante dans la reconnaissance et le catabolisme des LPS circulantes sont amphipathiques. molécules qui forment facilement des agrégats micellaires dans des environnements aqueux Ces agrégats réagissent mal avec les leucocytes et provoquent ainsi très peu de réponse cellulaire LBP et CD soluble sont des protéines plasmatiques qui améliorent considérablement la réponse de l’hôte au LPS LBP est une classe -kDa En outre, la LBP partage une homologie structurelle et fonctionnelle avec une famille de protéines de transfert lipidique, à savoir la protéine de transfert de l’ester de cholestérol et la protéine de transfert des phospholipides, et une protéine de granule leucocytaire bactéricide appelée protéine de la phase aiguë. protéine bactéricide / augmentant la perméabilité Like CD, LBP participe s dans la liaison et le transfert de LPS des agrégats micellaires , des membranes bactériennes , et des cellules mononucléaires aux lipoprotéines et autres phospholipides ou membranes cellulaires figure Plus précisément, on pense que la LBP facilite la liaison du LPS monomère par membrane CD- Ainsi, le LPS circulant peut d’abord réagir avec la LBP et, ce faisant, définir le rôle central de ce réactif en phase aiguë dans la réponse de l’hôte à la septicémie à Gram négatif. La contribution relative de la LBP par rapport à la LBP La CD au catabolisme du LPS reste l’objet d’intenses recherches, mais il est clair que les deux protéines sont essentielles à la fixation du LPS par les lipoprotéines plasmatiques et sont donc des composants intégraux de la réponse immunitaire innée à l’infection.

Les différents modèles expérimentaux ont été utilisés, mais chaque étude partageait l’hypothèse sous-jacente que les taux élevés de lipoprotéines plasmatiques protègent contre la toxicité médiée par le LPS chez les vertébrés. Dans toutes ces études, l’hyperlipoprotéinémie a été induite par l’un des suivants: l’infusion de lipoprotéines exogènes , d’émulsions synthétiques , ou de lipoprotéines recombinantes [-, -]; manipulation génétique de la machinerie catabolique pour les lipoprotéines ; ou régime Indépendamment de la méthode d’induction de l’hyperlipoprotéinémie, des élévations du taux circulant de toute classe de lipoprotéines ont conféré une protection contre le LPS, comparativement aux effets observés chez les témoins normolipidémiques. En outre, les animaux hypolipidémiques présentent une sensibilité accrue à la toxicité du LPS. retour des taux de lipides plasmatiques à la normale La plupart des preuves appuyant un rôle protecteur des lipoprotéines contre les LPS ont été générées avec des modèles animaux d’infection. Peu d’études ont examiné cette question chez l’homme et les données existantes sont contradictoires et donc peu concluantes. van der Poll et al ont examiné l’effet de l’hypertriglycéridémie sur la réponse au LPS chez l’homme. Bien qu’une émulsion grasse riche en triglycérides ait inhibé la production de cytokines induite par le LPS dans le sang total humain in vitro, des études in vivo simultanées ont abouti à une conclusion inverse. effets in vivo, les volontaires ont reçu une injection bolus de LPS purifié ng / kg; La perfusion de lipides a produit une hypertriglycéridémie importante, mais les taux élevés de lipides n’ont pas réduit la libération de fièvre, de leucocytose ou de TNF-α induite par le LPS par rapport à celle mesurée par le LPS. Dans le groupe témoin En outre, la perfusion lipidique potentialise apparemment les réponses spécifiques du LPS, y compris la production d’IL- et IL-, la dégranulation des neutrophiles et l’activation du système de coagulation. Précisément, les différences entre ces résultats sont inconnues. entre le métabolisme des lipoprotéines et les émulsions lipidiques et la cinétique de la liaison aux LPS par les lipoprotéines riches en triglycérides peuvent, en partie, être responsables En outre, les expositions cliniquement significatives chez les humains sont plus progressives que les des expositions brusques de bolus examinées dans cette étude Une autre variable importante à considérer concernant la capacité protectrice des lipoprotéines est le kineti cs de liaison lipoprotéine-LPS Ce processus est relativement lent, comparé à la liaison de LPS par les leucocytes Par conséquent, nous avons habituellement préincubé les lipoprotéines et LPS ensemble avant l’administration pour faciliter spécifiquement leur interaction [,,] En faisant, nous étude sélective de la réponse cellulaire ou de l’hôte aux complexes lipoprotéines-LPS et non la cinétique de la liaison Le modèle d’étude utilisé par van der Poll et al pour étudier l’effet de l’hypertriglycéridémie sur la réponse au LPS a nécessairement examiné la cinétique de liaison et la réponse de l’hôte au LPS simultanément En revanche, notre laboratoire a examiné l’effet des lipoprotéines riches en triglycérides sur la réponse au LPS chez l’homme en suivant un protocole expérimental modélisé après nos études sur les rongeurs. Dans ces études, nous avons montré que les lipoprotéines à jeun et postprandiales pouvaient inhiber les effets du LPS chez les humains Bénévoles perfusés avec LPS ng / kg qui avait été préincubé avec soit jeûne o r Le sang humain postprandial entier présentait des températures maximales, des leucocytes et des concentrations plasmatiques de l’hormone adrénocorticotrope et du TNF-α inférieurs aux témoins injectés avec du LPS dans du sérum physiologique. L’utilité clinique générale des lipides pour lutter contre les infections gram-négatives reste une question ouverte. Chez l’homme, les résultats de nombreuses études sur des animaux sont clairement parallèles. Par conséquent, sur la base des informations actuelles, les lipoprotéines modulent la réponse de l’hôte à l’endotoxine en inhibant l’activation des macrophages, des monocytes et d’autres cellules sensibles au LPS; la promotion du catabolisme du LPS par les cellules parenchymateuses hépatiques; et inhiber la réponse des hépatocytes aux stimuli pro-inflammatoires Une fois introduit dans la circulation, le LPS monomère est transféré aux membranes riches en phospholipides par l’action de LBP et de CD. Le processus de transfert ou de « liaison » implique l’insertion effective du domaine lipidique A LPS dans le feuillet phospholipidique de la membrane cellulaire acceptrice ou revêtement de surface des lipoprotéines Parce que le lipide lipophile Un domaine de la macromolécule est presque exclusivement responsable des effets toxiques du LPS, le processus de transfert masque efficacement cette région, réduisant ainsi sa biodisponibilité. LPS lié aux lipoprotéines, dont le domaine lipidique A est rendu biologiquement invisible, est significativement moins stimulant pour les macrophages , les monocytes et d’autres tissus sensibles au LPS.

Lipémie de septicémie

La base moléculaire de la lipémie de la septicémie commence seulement à être comprise Dans notre effort pour démêler cette intégration complexe entre le système immunitaire de l’hôte et le métabolisme lipidique, nous nous sommes concentrés sur la capacité du chylomicron et des lipoprotéines de très basse densité à neutraliser les LPS. Au début de ce travail, nous avons constaté que le chylomicron augmente la clairance du LPS par le foie tout en diminuant la production globale de TNF-α. La liaison du LPS au chylomicron plus de la toxine microbienne par les hépatocytes plutôt que par les cellules de Kupffer . Le LPS intériorisé a significativement atténué la réponse des hépatocytes aux cytokines pro-inflammatoires. de ces résultats, nous avons émis l’hypothèse que les lipoprotéines riches en triglycérides sont des composants d’une réponse immunitaire innée de l’hôte à une infection a Le métabolisme hépatique des lipoprotéines riches en triglycérides fait partie d’un mécanisme homéostatique de l’hôte médié par les cytokines. En particulier, lorsque les animaux sont exposés au LPS, il y a une augmentation médiée par les cytokines de la synthèse hépatique et de la sécrétion des lipoprotéines riches en triglycérides. Une fois internalisé, le LPS lié aux lipoprotéines atténue transitoirement la réponse des hépatocytes aux cytokines pro-inflammatoires circulantes, un processus appelé «tolérance aux cytokines», ce qui permet de réduire le taux de LPS lié aux lipoprotéines. down-regulation de la réponse de phase aiguë globale Actuellement, nous étudions le mécanisme moléculaire derrière cette observation biologique potentiellement nouvelle, y compris comment les complexes de chylomicron-LPS interagissent avec les hépatocytes pour ensuite atténuer leur réponse aux cytokines Nous explorons également la possibilité que toute cellule capable de l’internalisation médiée par le récepteur de la lipoprotéine-b Les LPS assumeront également un phénotype tolérant aux cytokines. Ces dernières études portent sur les cellules qui expriment le récepteur des lipoprotéines de basse densité et sont essentielles à la réponse immunitaire innée à l’infection, y compris les cellules corticosurrénales et les cellules endothéliales vasculaires. Cependant, il existe des exemples de relations symbiotiques entre les eucaryotes et les procaryotes, dans lesquels les composants bactériens s’intègrent complètement dans les cellules des mammifères, par exemple, l’origine procaryote des mitochondries. Néanmoins, comprendre comment le LPS lié aux lipoprotéines influence l’activation des molécules de signalisation cytoplasmique au sein de diverses cellules épithéliales est crucial pour notre compréhension de la réponse de l’hôte à l’infection.

Une fois la LPS endotoxine entrée dans la circulation, elle stimule rapidement les cellules myéloïdes et les cellules endothéliales non myéloïdes EC pour produire de nombreux médiateurs solubles de l’inflammation, y compris TNF-α, IL-β, et l’oxyde nitrique NO LPS déclenche l’activation cellulaire à travers une variété de protéines, y compris la protéine LBP liant LPS et CD CDD membranaire et CD sCD soluble. Fait intéressant, le foie n’est pas directement stimulé par LPS circulant, mais est activé par les produits de cytokines Par conséquent, le foie répond au défi endotoxique avec une altération spectaculaire de la synthèse des protéines hépatiques appelée «réponse en phase aiguë». Cette modification de l’expression génique induite par les cytokines inclut l’augmentation de la production et de la libération de lipoprotéines riches en TG. et LBP, une protéine -kDa avec une activité de transfert de lipides capable de « lier » le LPS à li poprotéines Nous postulons que les lipoprotéines riches en TG modulent la réponse de l’hôte au LPS, d’abord par la formation de complexes lipoprotéines-LPS qui « balaient » le LPS encore en circulation, neutralisant ainsi sa toxicité, et ensuite par les complexes éliminés modulation de la réponse inflammatoire de l’hôte par les lipoprotéines triglycérides TG-riches Une fois que l’endotoxine LPS pénètre dans la circulation, elle stimule rapidement les macrophages myéloïdes et endothéliales. cellules non myéloïdes EC pour produire de nombreux médiateurs solubles de l’inflammation, y compris TNF-α, IL-β, et l’oxyde nitrique NO LPS déclenche l’activation cellulaire à travers une variété de protéines, y compris la protéine LBP liant LPS et membranaire CD mCD et CD sCD soluble Fait intéressant, le foie n’est pas directement stimulé par le LPS circulant, mais est activé par le Par conséquent, le foie répond au défi endotoxique avec une altération dramatique de la synthèse des protéines hépatiques appelée «réponse en phase aiguë». Ce changement induit par les cytokines dans l’expression des gènes comprend l’augmentation de la production et de la libération de TG-riches. lipoprotéines VLDL et LBP, une protéine -kDa avec une activité de transfert lipidique capable de « lier » le LPS aux lipoprotéines Nous postulons que les lipoprotéines riches en TG modulent la réponse de l’hôte au LPS, d’abord par la formation de complexes lipoprotéines-LPS. LPS restant encore en circulation, neutralisant ainsi sa toxicité, et d’autre part, par les complexes étant éliminés par le foie d’une manière qui amortit la réponse hépatique à une stimulation plus poussée des cytokines, modulant ainsi la réponse en phase aiguë

Conclusion

LPS suscite des changements dramatiques chez l’hôte, y compris l’augmentation de la synthèse et de la sécrétion de lipoprotéines riches en triglycérides par le foie. Cette hyperlipoprotéinémie induite par le LPS, la « lipémie de la septicémie », est habituellement considérée comme la mobilisation des réserves lipidiques. Cependant, nous émettons l’hypothèse que les lipoprotéines riches en triglycérides, en plus de leur rôle établi dans le transport des lipides alimentaires, se combinent avec le LPS pour exercer un effet immunomodulateur sur le foie et probablement d’autres tissus critiques pour la réponse immunitaire innée de l’hôte. En fin de compte, une meilleure compréhension de la façon dont les lipoprotéines riches en triglycérides modulent la réponse de l’organisme au LPS pourrait fournir de nouvelles connaissances biologiques avec des implications cliniques importantes.

Remerciements

Soutien financier Bourse de développement de la Faculté de médecine de la Fondation Robert Wood Johnson; Les instituts nationaux de la santé accordent GM- à HWH; Département de chirurgie, Université de Californie, San Francisco Conflits d’intérêts potentiels AMB et HWH: pas de conflits

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