Emergence de la résistance à l’azithromycine-atovaquone chez les patients immunodéprimés présentant une infection par Babesia microti

Contexte La babésiose est une infection de type paludisme émergente principalement causée par Babesia microti. Cette infection se résorbe spontanément ou après l’administration d’azithromycine en association avec l’atovaquone ou la clindamycine plus la quinine Bien que certains patients fortement immunodéprimés puissent répondre de manière sous-optimale à ces traitements médicamenteux Contrairement à ce qui se passe avec le paludisme, il n’y a aucune preuve que la cause de l’échec du traitement soit une infection par des souches microti-résistantes aux médicaments. L’émergence de la pharmacorésistance en microti B a été définie comme le développement d’une parasitémie récidivante microbiologique ou une augmentation marquée. dans la parasitémie en association avec des anomalies cliniques et de laboratoire indiquant une babésiose active chez un patient après ⩾ jours de traitement médicamenteux antibactérien ininterrompu et tout en recevant un traitementRésultats Les cas cliniques de patients fortement immunodéprimés ayant reçu un traitement sous-curatif Un des patients est décédé de complications liées à la babésiose. Conclusion: les microti peuvent devenir résistants à l’azithromycine-atovaquone pendant le traitement de la babésiose avec ce traitement médicamenteux combiné chez les patients fortement immunodéprimés Bien que la recherche soit nécessaire pour déterminer la thérapie optimale pour les patients fortement immunodéprimés avec la babésiose, la réduction du niveau d’immunosuppression lorsque cela est possible semblerait être une stratégie souhaitable

La babésiose est une infection de type paludisme émergente principalement causée par Babesia microti. Cette infection disparaît généralement spontanément ou après l’administration d’azithromycine en association avec l’atovaquone ou la clindamycine et la quinine Bien que certains patients fortement immunodéprimés puissent répondre de manière suboptimale à ces symptômes. Contrairement à la situation avec le paludisme, aucune preuve n’a été rapportée indiquant que la cause de l’échec du traitement est l’infection par des souches de microti B résistantes aux médicaments De plus, l’émergence d’une pharmacorésistance au cours d’un traitement contre la babésiose n’a pas été rapportée. chez l’homme Nous décrivons ici des patients très immunodéprimés qui ont reçu un traitement sous-curatif d’azithromycine-atovaquone associé au développement éventuel d’une résistance à ce traitement médicamenteux.

Méthodes

L’émergence de la pharmacorésistance dans B microti a été définie comme le développement d’une parasitémie récidivante microbiologique ou d’une augmentation marquée de la parasitémie associée à des anomalies cliniques et biologiques révélatrices d’une babésiose active chez un patient après ⩾ jours de traitement médicamenteux antibactérien ininterrompu. recevant un traitement Trois patients connus par les auteurs pour avoir rencontré ces critères sont inclus dans cet article Patient a été inclus dans une série de cas précédemment publié

Résultats

Patient Un homme d’un an du comté de Westchester, à New York, a été hospitalisé de manière élective; Janvier à février janvier pour splénectomie en raison de la suspicion de lymphome non hodgkinien récidivant. Il a reçu un diagnostic de lymphome B folliculaire de stade IV avec atteinte médullaire et a été traité par chimiothérapie cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine-prednisone [CHOP] de juillet à octobre, il a également été traité avec du rituximab; Il a reçu des doses débutant en juillet et se terminant en novembre. Une tomodensitométrie par émission de positrons en août a montré une splénomégalie croissante depuis la dernière analyse en février. Le patient a perdu une masse de plusieurs kilos au cours des mois précédant son hospitalisation. ° C pour les semaines précédentes A l’hôpital, le patient était fébrile et présentait des paramètres hématologiques anormaux avant le taux d’hémoglobine de splénectomie, g / dL; numération plaquettaire, / μL persistant postopératoire L’examen pathologique de la rate n’a pas montré de lymphome Un frottis sanguin périphérique au sixième jour postopératoire a montré un niveau de parasitémie B microti,% Figures, ce qui a entraîné une révision du frottis sanguin avant la splénectomie, La clindamycine-quinine a été interrompue en janvier en raison d’une plainte pour perte auditive d’azithromycine en mg par voie orale une fois par jour, plus d’atovaquone par voie orale deux fois par jour. a commencé en Janvier Il a déféqué en Janvier Amélioration clinique continuée, et les résultats du frottis sanguin périphérique étaient négatifs pour les parasites intraérythrocytaires sur, et Janvier B microti ADN, cependant, a été détectée par PCR PCR réalisée par un laboratoire commercial en Février Il était séronégatif pour l’anticorps contre Borrelia burgdorferi

Figure Vue largeDisque de téléchargementLes formes de l’anneau soustraérythrocytaire sont conformes à Babesia microti notées sur un frottis sanguin périphérique du jour de la première hospitalisation du patient. Figure Vue largeTéléchargement de diapositives Les formes de l’anneau intra-érythrocytaire correspondent à Babesia microti noté sur un frottis sanguin périphérique du jour de la première hospitalisation du patient.

L’éptibilite à la babésiose sévère peut durer pendant cette période De plus, le patient a été traité par immunoglobuline intraveineuse toutes les semaines jusqu’à présent. Le patient a été séronégatif à la fois pour les IgG et IgM à B microti en février et de nouveau en mars. test d’immunofluorescence indirecte effectué par un laboratoire commercial; des tests répétés en août ont montré un titre d’IgM: mais aucune microtiase IgG à B décelable en décembre, des mois après l’arrêt du traitement par antibabesia, notre patient se sentait complètement bien; Son taux d’hémoglobine le plus récent était de g / dL et le nombre de plaquettes était de / μL en décembre. Il a eu des résultats de frottis sanguins constamment négatifs depuis mai, bien que l’ADN de B microti ait été détectable jusqu’en août. Une patiente âgée de 36 ans du Connecticut a présenté une fièvre et une anémie en juin. La patiente avait reçu un diagnostic de lymphome à grandes cellules de stade IV. Elle a subi une splénectomie de stadification. Elle a été traitée avec CHOP et a reçu des doses de rituximab. en avril Un diagnostic de babésiose a été établi sur la base d’un frottis sanguin montrant de nombreux parasites, et le patient a été traité avec de l’atovaquone mg deux fois par jour et de l’azithromycine mg une fois par jour pendant plusieurs jours à partir de juillet. éprouvé une amélioration clinique; un frottis sanguin n’a pas été fait à la fin du traitement antibactérien. Deux semaines après l’arrêt du traitement par l’azithromycine-atovaquone, une température de fièvre à ° C a été associée aux frissons, sueurs, faiblesse, anorexie et perte de poids, ainsi qu’à l’anémie. Elle a été admise à l’hôpital en août et a eu de nombreuses babésies sur frottis de sang. Elle a été traitée avec de la clindamycine-quinine, ce qui a entraîné une diminution du taux de parasitémie en septembre et une disparition de la fièvre. L’ADN microti B a été amplifié à partir du sang En raison du développement d’une éruption généralisée, le traitement a été modifié en septembre à l’atovaquone mg deux fois par jour et à l’azithromycine mg le jour suivi de mg une fois par jour; en outre, on lui a administré des transfusions répétées de globules rouges et des immunoglobulines intraveineuses en raison d’une panhypogammaglobulinémie persistante. Il a été démontré que la souche de B microti infectant ce patient était résistante à l’azithromycine-atovaquone le jour du traitement avec ce médicament. Deux transfusions d’érythrocytes ont été pratiquées Plusieurs traitements antibabesia ont été essayés séquentiellement, et elle a finalement été stabilisée avec un régime de clindamycine mg par voie orale par jour, doxycycline mg par voie orale deux fois par jour. jour, atovaquone mg par voie orale une fois par jour, et interféron gamma μg par voie sous-cutanée tous les deux jours Le frottis sanguin et les résultats de la PCR pour la babésie étaient négatifs en juin et juillet Le traitement antibabésie a été interrompu en juillet, après achèvement de & gt; mois de traitement avec le schéma thérapeutique final Le frottis sanguin et les résultats de la PCR étaient négatifs pour les mois suivants, et le patient était asymptomatique jusqu’au dernier suivi, des années après l’arrêt du traitement antibabesia. Analyse sérologique deBabesia en septembre et décembre a montré un titre d’IgM de & lt ;: et un titre d’IgG de: Patient Une femme asymptomatique du Connecticut a reçu un diagnostic de niveau de parasitémie de la babésiose, en mai Elle avait des antécédents de maladie de Hodgkin, qui a été diagnostiquée chez elle. avait subi une splénectomie et avait reçu une chimiothérapie et une radiothérapie. En août, elle présentait une déficience en sous-classe d’IgG. Elle a subi une greffe combinée de foie et de rein en octobre à cause de complications de l’hépatite C et recevait de la cyclosporine et de la prednisone. le patient a été traité avec l’azithromycine mg une fois par jour plus l’atovaquone mg deux fois par jour de mai à juillet r Le résultat était négatif pour la babésia en juin, et un résultat PCR était négatif en juillet Un résultat du test était négatif pour l’anticorps contre B microti en juin En octobre, le patient a développé une fièvre, ° C, et B microti était de nouveau présent La fièvre s’est résorbée, bien que les résultats des frottis soient restés positifs avec un taux de parasitémie de &numsp% jusqu’en novembre, sauf pour les cas de fièvre hémorragique. occasion en novembre, lorsqu’un niveau de% a été enregistré Des preuves de développement d’une résistance à l’azithromycine-atovaquone sont apparues en décembre après des jours de ce traitement médicamenteux, lorsque le taux de parasitémie a augmenté à%, ce qui a été confirmé en décembre. thérapie et l’échange de transfusion sanguine avec des diminutions résultant du niveau de parasitémie, le patient a développé une défaillance multiorganique et est décédé le Décembre

Discussion

La durée recommandée du traitement de la babésiose est de [jours], mais cette durée de traitement peut être inadéquate chez les patients immunodéprimés . Notre expérience chez les patients fortement immunodéprimés montre clairement les défis de l’éradication de la babésiose chez ces patients. antécédents de lymphome et d’asplénie; avaient reçu du rituximab, et avaient subi une transplantation d’organe solide De plus, de nos patients avaient une hypogammaglobulinémie, et le troisième avait une déficience en sous-classe d’IgG; avait une granulocytopénie transitoire L’échec du traitement par azithromycine-atovaquone pour éradiquer la babésiose chez ces patients permet de mettre en évidence certaines limites des schémas thérapeutiques actuels moins susceptibles d’être appréciés chez les patients non immunodéprimés, chez qui la babésiose peut se résorber spontanément sans traitement antiparasitaire chacun de nos patients, la babésiose rechuté après l’achèvement d’un traitement initial d’azithromycine-atovaquone Puis, quand ils ont été re-traités avec ce régime pour & gt; Par conséquent, nous concluons que la résistance à un traitement par l’azithromycine-atovaquone peut apparaître pendant le traitement. Que ce soit un dosage plus élevé de l’un ou l’autre des deux médicaments. ou les deux composants de ce régime aurait pu surmonter la résistance est inconnue

Diapositive pour le développement de la résistance à l’azithromycine plus Atovaquone chez les patients fortement immunodéprimés avec BabesiosisTable View largeTéléchargement diapositiveEvidence pour le développement de la résistance à l’azithromycine plus Atovaquone chez les patients fortement immunodéprimés avec babésioseInfection chez les patients semble se résoudre en coïncidence avec un traitement multirésidentiel qui incluait aussi atovaquone Si l’atovaquone a fourni un bénéfice clinique dans ces thérapies de sauvetage n’est pas clair, mais il est possible qu’il ait contribué de manière additive ou synergique au bénéfice du traitement offert par la clindamycine ou le proguanil De plus, il est concevable à l’azithromycine-atovaquone pourrait être observée cliniquement même si la résistance réelle était seulement à la composante azithromycine L’émergence de la résistance à l’atovaquone utilisée comme un seul médicament a été documentée dans des modèles animaux d’infection en utilisant des hamsters ou des gerbilles On n’a pas trouvé de preuve de l’émergence d’une résistance à l’atovaquone chez ces animaux lorsqu’ils sont administrés en association avec un second médicament. Observations faites dans des modèles animaux d’infection , qui sont soutenus par les événements survenus chez les patients décrits dans cet article, suggèrent également que les médicaments individuels ainsi que les combinaisons de médicaments tue le parasite de manière incohérente ou sont exclusivement inhibiteurs contre B microti. Observation que la parasitémie de bas niveau persistera souvent après l’achèvement d’un traitement. Un traitement antibactérien d’un jour sur deux chez des humains ayant un système immunitaire apparemment normal fournit des preuves supplémentaires à l’appui de cette hypothèse Les études animales dans lesquelles la pharmacothérapie semble curative de l’infection par microti B doivent être interprétées avec prudence. cures microbiologiques peuvent résulter d’expériences de terminaison avant recrudescence Il est donc très probable que les schémas thérapeutiques actuellement utilisés cliniquement soient associés à une réponse immunitaire efficace pour l’éradication de l’infection par le microti B.L’association entre la babésiose persistante et une thérapie avec le rituximab, un anticorps monoclonal qui épuise les cellules B, semblerait impliquer que l’immunité humorale est d’une grande importance pour une réponse efficace de l’hôte dans la babésiose . Deux de nos patients ne produisaient pas d’IgG antibabésiale. La prépondérance des données provenant des systèmes animaux indique cependant que le contrôle d’une infection établie dépend d’une réponse immunitaire cellulaire appropriée Étant donné que les lymphocytes B fonctionnent également comme cellules présentatrices d’antigène pour les lymphocytes T et ont d’autres effets sur les lymphocytes T , leur déplétion peut également affecter les réponses immunitaires cellulaires Notre étude a plusieurs limitations limitatives La définition de la pharmacorésistance utilisée était plus stricte que les définitions généralement acceptées de la résistance clinique chez les patients traités pour le paludisme ; ainsi, d’autres définitions devraient être évaluées dans des études futures. Nous n’avons pas inoculé aucune des souches de microti B aux animaux. Si cela avait été fait, cela aurait fourni l’occasion de déterminer si ces systèmes animaux reproduisent fidèlement les événements cliniques que nous avons observés. cependant, les tests de sensibilité aux antimicrobiens dans les systèmes animaux n’ont pas été standardisés et les résultats n’ont pas toujours été concordants entre les études ou l’expérience clinique [,, -] Nous n’avons pas non plus tenté d’élucider les bases moléculaires de la pharmacorésistance viagra en ligne. En résumé, nous avons trouvé des preuves cliniques convaincantes que B microti pourrait devenir résistant à l’azithromycine-atovaquone pendant le traitement de la babésiose avec ce traitement médicamenteux combiné. La pharmacorésistance ne se développera que chez les patients fortement immunodéprimés et ne devrait pas devenir un problème majeur de santé publique. problème comme avec le paludisme , parce que les réservoirs de cette infection sont des rongeurs plutôt que les humains, et les souches de babesia chez les rongeurs ne sont pas exposées aux traitements médicamenteux Bien que des recherches soient nécessaires pour déterminer la thérapie optimale pour les patients fortement immunodéprimés avec babésiose, réduire le niveau d’immunosuppression si possible semble être une stratégie souhaitable

Remerciements

Nous remercions Barbara Keane, le technologue qui a diagnostiqué la babésiose chez le patient, et le Dr Raymond Dattwyler, Lisa Giarratano, Lenise Banwarie, le Dr Julie Joseph, le Dr Roshan Patel, le Dr Cecilia Morales, le Dr Louis Weiss et le Dr Lindita N Coku pour leur soutien. PJK est soutenu en partie par un généreux don de la Fondation Gordon et Llura Gund. Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits

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