Pathogenèse du virus de l’immunodéficience humaine et perspectives de contrôle immunitaire chez les patients ayant une infection établie

Infection par le virus de l’immunodéficience humaine Le VIH entraîne une détérioration progressive inévitable du système immunitaire chez la majorité des patients non traités. Les perspectives d’éradication des virus sont lointaines, car le VIH établit des réservoirs à vie longue aux stades précoces de l’infection. le système immunitaire fait face à cette maladie et d’autres infections virales chroniques sont la clé de la conception de stratégies futures pour le contrôle à long terme de la virémie. Des connaissances précieuses ont notamment été obtenues auprès de populations: patients atteints d’infections chroniques à long terme non évolutives. est contrôlable en l’absence de médicaments antiviraux, et chez les patients infectés, chez qui la réponse immunitaire initiale spécifique au VIH pourrait être préservée et augmentée par une intervention rapide. Ces cas de contrôle immunitaire du VIH donnent de l’espoir pour le développement de produits vaccinaux améliorés. produire une immunité induite par le vaccin à améliorer le contrôle durable de l’infection par le VIH

Le VIH de type VIH, qui peut être considéré comme une infection du système immunitaire, entraîne une suppression immunitaire progressive et finalement profonde chez la grande majorité des personnes non traitées. Cependant, on a maintenant identifié des personnes qui ont été infectées par & gt; ans et reste totalement asymptomatique malgré le fait de n’avoir jamais été traité avec un traitement antiviral. Comprendre les réponses immunitaires qui contribuent à l’absence de progression chez ces personnes est susceptible d’être un facteur clé dans le développement d’un vaccin efficace contre le SIDA. basée sur une compréhension élargie de la pathogenèse de l’infection par le VIH, et le rôle central du système immunitaire dans l’influence du niveau de virémie plasmatique offre de nouvelles possibilités d’intervention thérapeutique. Cette revue se concentre sur les implications cliniques des progrès récents dans la compréhension de la pathogenèse du VIH. accent particulier sur le rôle des réponses immunitaires dans le contrôle de la virémie

Histoire naturelle de l’infection aiguë

Les premiers événements de l’infection aiguë au VIH sont susceptibles d’avoir un impact profond sur l’évolution ultime de la maladie. Il est donc important de comprendre les événements au moment de la transmission. L’infection par le VIH peut être acquise par exposition percutanée et par transmission périnatale. voie de transmission dans le monde entier est à travers la muqueuse génitale pendant l’activité sexuelle En transmission sexuelle, les cellules cibles initiales sont les cellules de Langerhans, les cellules dendritiques de la lignée macrophagique résidant dans les tissus sous-muqueux et abondantes dans les tissus amygdaliens de l’oropharynx [, ] Ces cellules expriment la molécule CD sur leurs surfaces, qui peuvent servir de récepteurs pour la glycoprotéine d’enveloppe virale gp Elles expriment également un corécepteur nécessaire à l’entrée virale dans la cellule figure

Figure View largeTélécharger les diapositives Les événements initiaux dans la transmission des virus R du VIH en haut à gauche sont ceux qui nécessitent la protéine CCR transmembranaire pour se lier à une cellule cible – dans ce cas, une cellule dendritique dans la sous-muqueuse. Les événements initiaux dans la transmission des virus du VIH R en haut à gauche sont ceux qui nécessitent la protéine CCR transmembranaire pour se lier à une cellule cible – dans ce cas, une cellule dendritique dans la sous-muqueuse Après la fusion membranaire, le Trafic de cellules dendritiques infectées aux ganglions lymphatiques régionaux, où les cellules CD sont ensuite infectéesLa théorie traditionnelle est que la liaison de la partie gp extracellulaire de la protéine d’enveloppe à CD est accompagnée par la liaison au co-récepteur de chimiokine, entraînant la fusion de l’enveloppe virale et de la cellule membrane et la libération du noyau de virion dans le cytoplasme Cependant, il existe maintenant des preuves que Les premières études de Geijtenbeek et al ont permis d’élucider le rôle d’une lectine de type C, molécule d’adhésion intercellulaire spécifique aux cellules dendritiques – est abondamment exprimée sur les cellules dendritiques immatures qui entrent en contact avec le VIH à la surface de la muqueuse. Cette molécule semble se lier au VIH de la périphérie et permettre son transport vers des cellules CD T auxiliaires DC-SIGN peut également jouer un rôle dans l’infection. Les principaux co-récepteurs sont les récepteurs de chimiokines CCR et CXCR [, -] La plupart des virus isolés directement des personnes infectées nécessitent le récepteur CCR ainsi que les CD. pour entrer dans les cellules, et par convention, ils sont appelés « virus R » Ceux-ci ont tendance à être les souches de virus qui sont transmis sexuellement , peut-être parce que En revanche, de nombreux virus isolés ultérieurement lors de l’infection ou des virus adaptés à la croissance en culture tissulaire sont appelés «virus X» et utilisent le récepteur de chimiokine CXCR comme corécepteur. Découverte de l’utilisation du corécepteur Dans le modèle traditionnel de l’infection précoce au VIH, les cellules de Langerhans infectées fusionnent avec les lymphocytes CD, qui se dirigent vers les ganglions lymphatiques régionaux. Selon le modèle de trans-infection DC-SIGN, il apparaît maintenant que le VIH- peut d’abord être transporté, alors qu’il est lié aux cellules dendritiques, aux tissus lymphoïdes régionaux, où la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire auxiliaire T se produit Dans un modèle animal d’infection par le VIH, le virus les ganglions lymphatiques drainants des macaques h après inoculation intravaginale La réplication virale s’ensuit dans les tissus lymphoïdes, principalement [Le virus se dissémine par la suite de façon hématogène et une réplication vigoureuse se produit dans le tissu lymphoïde du cerveau, de la rate et de l’intestin. On estime que le temps entre l’exposition initiale et la détection du virus dans le sang est – jours , un point important à des fins de diagnostic Au cours de la phase virémique initiale, le virus est présent dans le plasma à des niveaux très élevés, dépassant généralement le million de copies d’ARN / mL

Manifestations cliniques de l’infection aiguë par le VIH

L’infection aiguë par le VIH est symptomatique chez la majorité des personnes infectées, peut-être même en% Il est certainement encore sous-diagnostiqué en raison d’une combinaison de facteurs, notamment un faible indice de suspicion chez les prestataires de soins de santé. Manque de reconnaissance des symptômes typiques chez les personnes à risque Les manifestations cliniques de l’infection aiguë au VIH se manifestent en quelques jours ou semaines, le plus souvent – semaines après l’exposition initiale. Les symptômes comprennent généralement fièvre, sueurs nocturnes, fatigue, maux de tête et maculopapular. éruption non prurigineuse qui touche principalement la table du tronc. L’éruption peut varier en apparence; il peut être évanescent et, chez les individus à pigmentation foncée, il peut ne pas être évident

Tableau View largeTélécharger la lameLes manifestations cliniques de l’infection aiguë au VIHTable View largeTélécharger la diapositiveClinical manifestations of HIV-infection aiguë D’autres découvertes communes incluent lymphadénopathie et pharyngite; ce dernier est parfois exsudatif, et le syndrome rétroviral aigu ressemble le plus souvent à une mononucléose infectieuse. La candidose buccale est rare chez les patients présentant une infection aiguë, mais elle peut survenir en cas d’infection initiale et devrait suggérer un diagnostic d’ulcère buccal et / ou génital. L’infection aiguë par le VIH doit donc être envisagée chez les adultes et les adolescents chez qui une méningite aseptique a été diagnostiquée. Chez les patients présentant une infection aiguë par le VIH, les résultats peuvent inclure une thrombocytopénie. leucopénie, et des taux élevés d’enzymes hépatiques, mais aucun de ces anticorps ne sont encore générés au stade symptomatique précoce de l’infection aiguë et, par conséquent, les résultats des tests de diagnostic standard basés sur la réactivité des anticorps seront négatif Cependant, dans notre expérience, le plasma vira Les déterminations de l’ARN ont toujours des résultats positifs au cours du stade symptomatique. Parmi les personnes présentant une infection aiguë symptomatique, la charge virale moyenne était de & gt; Un nombre de copies de virus imprévisibles serait inattendu chez les patients présentant une infection aiguë avant la séroconversion, et puisque des résultats faussement positifs de tests d’ARN ont été rapportés, un tel scénario devrait inciter à répéter la détermination et la recherche de diagnostics alternatifs. Les symptômes de l’infection aiguë au VIH ressemblent le plus souvent à ceux de la mononucléose infectieuse aiguë due à l’infection par le virus Epstein-Barr. En effet, le diagnostic de mononucléose infectieuse devrait toujours susciter une prise en compte de l’infection aiguë par le VIH. Outre la mononucléose, les diagnostics différentiels comprennent la syphilis secondaire, l’hépatite virale aiguë, les infections des voies respiratoires virales, la pharyngite streptococcique, la toxoplasmose aiguë et d’autres exanthèmes viraux. Aucune des constatations cliniques ou de laboratoire n’étant pathognomonique du syndrome rétroviral aigu, le clé du diagnostic est un antécédent d’exposition, et tous les patients présentant un syndrome compatible doivent être interrogés sur leur risque d’infection par le VIH Si la suspicion est élevée sur la base des résultats cliniques et d’une exposition récente à haut risque, un diagnostic présomptif peut être établi Étant donné que ce test n’est pas encore autorisé pour le diagnostic de l’infection aiguë par le VIH, la confirmation nécessite une documentation ultérieure de la séroconversion par l’utilisation de tests d’anticorps, par exemple ELISA et Western blot. pour l’antigène p viral plasmatique sont également fréquemment positifs pendant le stade aigu de la maladie , et à l’avenir, ces tests peuvent être une alternative peu coûteuse au test de l’ARN du VIH pour le diagnostic du syndrome rétroviral aigu. hautement spécifique; Cependant, des questions demeurent sur la sensibilité du test de l’antigène p au début de la maladie, et il a été estimé que les résultats de ces tests deviennent positifs quelques jours après que le virus est détectable par l’utilisation de l’ARN .

Établissement de l’infection chronique

Après le pic initial de virémie pendant l’infection aiguë, le niveau d’ARN viral plasmatique diminue considérablement, se stabilisant à un niveau d’équilibre appelé «point de viralité». Des données récentes de l’étude Multicenter AIDS Cohort indiquent que le point de les premières années d’infection, avec une charge médiane de virus plasmatique chez les personnes avec une infection non traitée de ~, copies d’ARN / mL chiffre Chez les personnes avec des charges virales plus élevées et une maladie VIH progressive, le point de consigne augmente avec le temps et l’immunité décroissante. la charge virale après une infection aiguë est un prédicteur important du taux de diminution subséquente des lymphocytes CD et de l’évolution clinique Un problème critique consiste à déterminer les facteurs qui expliquent ces grandes différences dans les paramètres viraux au stade précoce de l’infection chronique, car c’est en fin de compte le plus grand prédicteur de la progression de la maladie ultérieure

Figure View largeTélécharger les niveaux d’ARN du VIH après une infection non traitée sont relativement stables et prédisent la progression de la maladie Les données proviennent de l’étude Multicenter AIDS Cohort Figure Agrandir l’imageLivres d’ARN du VIH après une infection non traitée sont relativement stables et prédisent la progression de la maladie. Une fois l’infection établie, la réplication virale persiste et est associée à la destruction continue de cellules CD productivement infectées. La demi-vie des lymphocytes infectés productivement est estimée à plusieurs jours. En outre, des réservoirs de cellules corps, où le VIH peut rester viable indéfiniment, même face à un traitement antirétroviral hautement actif HAART; Ce réservoir de VIH existe en grande partie en tant qu’ADN proviral intégré, et parce que ces cellules mémoire ne sont pas en expansion, le virus est dans un état de quiescence réplicative Par conséquent, il est imperméable à la surveillance immunitaire et aux traitements antirétroviraux actuellement disponibles , qui ciblent les moteurs enzymatiques de la réplication virale Ce pool est établi très tôt au cours de l’infection, probablement en quelques jours

Figure Vue largeTélécharger diapositiveCréation du réservoir latent Ce réservoir est établi dans les jours de l’infection initiale Il est constitué d’ADN proviral intégré qui est transcriptionnellement inactif mais réplication compétente Parce que le réservoir est de longue durée et non affecté par la thérapie antirétrovirale ou immunité anti-VIH, latente Ce réservoir est établi dans les jours de l’infection initiale Il est constitué d’ADN proviral intégré qui est transcriptionnel inactif mais la réplication est compétente Parce que le réservoir est de longue durée et non affectée par antirétroviraux la thérapie ou l’immunité anti-VIH, le réservoir latent rend les perspectives d’éradication de l’infection par le VIH très improbables. On s’est beaucoup intéressé à l’éradication possible de ces réservoirs avec la multithérapie. On a émis l’hypothèse que si de nouveaux Cependant, la longue demi-vie de ces cellules en fait une tâche formidable. Sur la base des estimations récentes de la demi-vie de cette population cellulaire, l’éradication virale nécessiterait des années de traitement avec une suppression complète. traitement Ce pool peut être réensemencé par des périodes transitoires de réplication virale, comme cela peut se produire pendant la thérapie antirétrovirale sous forme de virémie percée ou pendant les interruptions de traitement Il est donc probable que les cellules latentes persistent pendant toute la vie du patient. Patient infecté par le VIH Il semble donc qu’au moins avec les modalités de traitement actuellement disponibles, l’éradication virale ne soit pas un objectif réalisable

Facteurs viraux et de l’hôte qui influencent la progression de la maladie

En ce qui concerne l’immunopathogenèse et les implications pour le traitement, des observations considérables ont été fournies par l’observation de personnes qui n’ont manifesté aucune maladie clinique ou une diminution du nombre de cellules CD et chez qui La réplication virale semble être contrôlée sans médicaments antirétroviraux De telles personnes ont été désignées sous le nom de «non-prédictifs à long terme» ou «survivants à long terme», mais différentes études ont utilisé des définitions différentes pour ces patients. En ce qui concerne les facteurs viraux, des souches de VIH à virulence réduite ont été identifiées, y compris une cohorte particulière avec une source commune d’infection Des personnes ont été infectées par un virus contenant des délétions dans des régions de la nef. gène et la longue répétition terminale, avec un potentiel pathogène nettement réduit. les personnes ont démontré des comptes de cellules CD relativement stables pour & gt; ans , un suivi plus récent indique des signes de progression subtile de la maladie Alors que le VIH atténué nef-défectueux a suscité de l’intérêt en tant que modèle possible pour un vaccin vivant , il représente une minorité de progresseurs lents Les facteurs génétiques de l’hôte, y compris les polymorphismes des corécepteurs et les types HLA d’antigène leucocytaire humain, jouent un rôle dans certains cas de résistance apparente à l’infection et de progression lente de la maladie Les récepteurs de chimiokine sont nécessaires pour l’infection virale des cellules cibles. par l’identification des individus homozygotes pour un gène CCR muté contenant une délétion -bp CCRΔ [,,] Cette mutation est cliniquement silencieuse mais confère une résistance relative à l’infection par les souches R des infections à VIH rapportées chez ces individus. être due à la transmission de virus X Il existe des preuves que les individus qui sont hétérozygotes pour le récepteur CCR défectueux peuvent bénéficier en ter Chez les patients infectés par le VIH, le niveau d’expression du RCC est corrélé à la charge virale, avec des niveaux plus élevés d’expression du RCC associés à des taux d’ARN du VIH plus élevés, indépendamment de l’activation des lymphocytes T. upregulation induite du corécepteur Des polymorphismes supplémentaires dans les récepteurs de chimiokines ont également été identifiés et ont contribué à des différences dans la progression de la maladie , mais globalement les effets ne sont pas majeurs. de la résistance à la progression de la maladie La mutation CCRΔ se trouve principalement chez les individus d’origine nord-européenne, où la fréquence de l’allèle peut être aussi élevée que% dans la population générale Elle est rarement retrouvée dans les populations africaines individus exposés mais non infectés dans les cohortes africaines En outre, bien que le génotype hétérozygote CCR / CCRΔ est plus répandue i n cohortes de non-progrès à long terme que dans la population générale, les études n’ont pas montré un effet cohérent du génotype hétérozygote CCR / CCRΔ sur les numérations cellulaires CD, les taux plasmatiques d’ARN VIH, ou l’évolution clinique [,,] semble être fourni par les allèles HLA spécifiques exprimés sur la surface cellulaire Ces molécules servent à présenter des peptides viraux au système immunitaire pour la reconnaissance voir la section des lymphocytes T cytotoxiques, et certains allèles, tels que B, B et B, sont associés à un meilleur résultat clinique En revanche, d’autres, tels que B, sont associés à une progression plus rapide , bien que les mécanismes précis par lesquels ces effets sont conférés restent à définir

Le rôle critique du système immunitaire dans la progression de la maladie

Un sous-ensemble de non-promoteurs à long terme ont été infectés pour & gt; décennies, sans manifestations de progression de la maladie, et ont maintenu des charges virales égales ou inférieures aux limites de détection par les tests les plus sensibles en l’absence de traitement antiviral Les facteurs génétiques viraux et hôtes ne peuvent pas expliquer exclusivement les résultats observés. l’immunité comme l’explication la plus plausible En fait, les données émergentes fournissent maintenant des preuves concluantes que le système immunitaire est un acteur clé dans l’issue de l’infection

Anticorps neutralisants

Le déclin rapide de la virémie maximale après une infection aiguë suggère que les réponses immunitaires actives pourraient contribuer au confinement observé de la réplication, mais les rôles de l’immunité innée et adaptative chez les patients atteints d’infection VIH aiguë et chronique ont été difficiles à disséquer. les anticorps neutralisants qui neutralisent directement le virus libre sont la clé du contrôle immunitaire, mais cela ne semble pas être le cas dans l’infection par le VIH Bien qu’une forte réponse neutralisante puisse théoriquement fournir la meilleure protection contre l’infection par le VIH, les anticorps neutralisants au début de l’infection naturelle et ont été extrêmement difficiles à produire avec des vaccins Le fait que les pics de virémie aiguë diminuent généralement de avant que l’activité neutralisante des anticorps soit décelable plaide contre un rôle déterminant dans la neutralisation des anticorps. contrôle de la réplication virale Même chez les personnes Dans le cas d’une infection non évolutive, la réponse anticorps semble être principalement dirigée contre les débris de virion [,,] Le degré élevé de glycosylation de la protéine de l’enveloppe virale peut contribuer à la résistance du virus à l’inactivation par les anticorps. semble être une corrélation entre la force de la réponse anticorps neutralisante et la charge virale

Lymphocytes T cytotoxiques

Un autre composant de la réponse immunitaire adaptative aux infections virales est la réponse CTL des lymphocytes T cytotoxiques Les CTL sont générés en réponse à un pathogène envahissant et reconnaissent spécifiquement et tuent les cellules infectées par le virus et / ou libèrent des facteurs solubles antiviraux inhibiteurs. par l’équilibre dynamique établi entre la production de nouveaux virus et la destruction des cellules infectées par le virus Après l’infection virale d’une cellule, de nouvelles protéines virion sont produites pour être assemblées en virions descendants, qui vont bourgeonner à partir de la surface cellulaire. propager le chiffre d’infection Cependant, un processus concurrent se produit dans la cellule pendant le processus de production de nouveaux virions et sert à alerter le système immunitaire à la présence d’une cellule qui contient des protéines virales étrangères et doit donc être éliminé

Les protéines virales sont assemblées pour former de nouveaux virions infectieux, des fragments de ces protéines sont complexés avec une molécule d’antigène leucocytaire HLA de classe I et présenté sur la surface cellulaire Cet « avertissement » alerte un CTL que la cellule contient des matières étrangères dans ce cas, les protéines virales et doivent être détruites Simultanément, les CTL commencent à produire des chimiokines antivirales solubles, qui réduisent la capacité des virus de descendance à infecter Le cycle de vie du VIH et le rôle des lymphocytes T cytotoxiques Les CTL dans le contrôle immunitaire de l’infection par le VIH Alors que les protéines virales sont assemblées pour former de nouveaux virions infectieux, des fragments de ces protéines sont complexés avec un antigène leucocytaire humain. et présenté sur la surface de la cellule Ce « warning flag » alerte une CTL que la cellule contient En même temps, les CTL commencent à produire des chimiokines antivirales solubles, qui réduisent la capacité des virus de la descendance à infecter de nouvelles cellules. Ce processus implique la dégradation de certaines des protéines virales nouvellement synthétisées par des protéases cellulaires dans le sang. le cytoplasme, qui est ensuite complexé avec un complexe majeur d’histocompatibilité en cours de développement CMH classe I dans le réticulum endoplasmique et transporté à la surface cellulaire La présence d’un peptide viral étranger généralement – acides aminés de longueur complexée à une molécule de classe I est reconnue par le Le plus important est que les LTC sont capables de reconnaître et de tuer les cellules infectées alors que le virus est sous sa forme vulnérable non enrobée, lorsque la lyse de la cellule conduit à la destruction des cellules infectées. mort du virus Parce que ce processus peut survenir avant que la progéniture virale ne soit produite, l’infection virale peut, du moins théoriquement, être les CTL avortés produisent également des facteurs antiviraux solubles, tels que les β-chimiokines régulées lors de l’activation, les lymphocytes T normaux exprimés et sécrétés, la protéine inflammatoire des macrophages MIP-α et MIP-β qui inhibent la réplication du VIH. à la fois pour détruire les cellules infectées et pour prévenir l’infection de cellules supplémentaires, les TCL dirigés contre le VIH sont généralement détectables chez les personnes infectées par le VIH au début de la maladie, ce qui coïncide avec la diminution des taux de virémie aiguë. la réponse CTL est critique pour déterminer le point de viralisation et donc pour déterminer le taux de progression de la maladie Chez les macaques chroniquement infectés par SIV, l’administration d’un anticorps monoclonal anti-CD qui épuise les cellules CD contenant le virus du SIDA. Une fraction spécifique de CTL in vivo a conduit à une augmentation spectaculaire des taux de virémie. Une virémie de haut niveau a persisté jusqu’au retour des cellules CD. Pour la visualisation directe des CTL, il a été montré que le retour des CTL était associé à une diminution substantielle des taux de virémie. Les cellules CD étaient également appauvries chez les animaux fortement infectés par SIV, et chez ces animaux la charge virale ne diminuait jamais après l’explosion initiale. Par conséquent, la diminution de la charge virale normalement observée après le pic de l’infection aiguë par le VIH semble être due à une réponse immunitaire active médiée par les CTL et non à d’autres causes proposées, telles que l’épuisement des cellules cibles sensibles Par conséquent, le fait que les CTL puissent inhiber efficacement la réplication du VIH est bien établi. La principale question à laquelle on n’a pas répondu est de savoir pourquoi ces cellules, qui sont clairement capables de lyse efficace in vitro, sont finalement incapables de prévenir la progression de la maladie in vivo.

Cellules auxiliaires T spécifiques au VIH

Dans un certain nombre d’infections virales chroniques, les CTL maintiennent le contrôle de la virémie. Même si le virus n’est pas éliminé, il est contrôlé par cette réponse immunitaire cellulaire efficace. Exemples: virus d’Epstein-Barr et cytomégalovirus, qui établissent une infection à vie. Il a été démontré que le contrôle efficace de la virémie dépendait de façon critique d’une autre branche de la réponse immunitaire cellulaire médiée par les cellules CD examinées dans Les fonctions de réponse des lymphocytes T auxiliaires spécifiques au virus les cellules auxiliaires reconnaissent les protéines étrangères qui ont été endocytées et traitées par des cellules présentatrices d’antigène; cette reconnaissance a lieu en association avec une molécule du CMH de classe II sur la surface de la cellule présentatrice d’antigène et conduit à l’activation et à la réplication de cette figure de lymphocyte T auxiliaire

Figure Vue largeTélécharger un antigène spécifique à un antigène T helper Th Lorsque une cellule CD Th reconnaît un antigène présenté en association avec une molécule d’antigène leucocytaire humain de classe II, il devient activé, prolifère et sécrète des lymphokines telles que IL- Ces cellules Th spécifiques à l’antigène sont nécessaire pour le maintien des CTL des lymphocytes T cytotoxiques dans les infections virales chroniques telles que celles dues au VIH TCR, récepteur des lymphocytes T View largeTélécharger diapositive Th helper T spécifique aux antigènes Th Lorsqu’une cellule CD Th reconnaît l’antigène présenté en association avec un antigène leucocytaire humain de classe II molécule, elle devient activée, prolifère et sécrète des lymphokines telles que IL- Ces cellules Th spécifiques à l’antigène sont nécessaires au maintien des lymphocytes T cytotoxiques dans les infections virales chroniques telles que celles dues au VIH TCR, récepteur des lymphocytes TComment la cellule T auxiliaire exerce son effet de potentialisation sur CTL est moins clair; l’interaction peut impliquer un contact cellule-cellule direct ainsi qu’une action à distance par les chimiokines. L’une des cytokines produites est l’interleukine-IL-, et la déficience relative de la production d’IL chez les patients infectés par le VIH a justifié les essais cliniques de IL- chez les personnes infectées Cependant, il est peu probable que le défaut de l’infection par le VIH soit lié à la production de IL seulement. Le rôle critique des cellules T auxiliaires dans la réponse à l’infection virale chronique a été clairement démontré dans les modèles animaux. virus de la chorioméningite lymphocytaire L’infection par LCMV, les souris infectées par LCMV génèrent une réponse CTL LCMV-spécifique, qui contrôle initialement la virémie Cependant, lorsque les cellules CD sont absentes, soit par knockout génétique, soit par administration d’anticorps anti-CD, la réponse CTL ne peut pas être maintenue et, finalement, les LTC perdent leur efficacité in vivo, la réplication virale se poursuit sans contrôle et les animaux développent Au début de l’épidémie de VIH, il est apparu que les personnes infectées présentaient des réponses T auxiliaires spécifiques du VIH extrêmement faibles ou indétectables. Il a été initialement suggéré que le VIH n’induisait pas ces réponses. Cependant, des études détaillées sur la très petite La régulation de la virémie est associée à de fortes réponses de lymphocytes T auxiliaires spécifiques du virus dirigées contre la protéine Gag Ceci a maintenant été confirmé dans des études plus larges Cette constatation est importante non seulement parce qu’il démontre une réponse immunitaire spécifique au virus associée au contrôle de la virémie, mais aussi parce qu’il est prouvé que le VIH suit un ensemble de règles générales suivies par d’autres virus dans la nature – à savoir que les réponses des lymphocytes T CDT sont nécessaires pour maintien des CTL et contrôle de la virémie

Raisons de l’échec du système immunitaire chez la plupart des personnes infectées

Une hypothèse raisonnable pour expliquer le manque de cellules T auxiliaires spécifiques du virus chez les personnes ayant des charges virales élevées et une infection progressive est que ces cellules peuvent être sélectivement supprimées dans les premiers stades de l’infection aiguë VIH infecte préférentiellement les cellules activées portant la molécule de surface CD avec le co-récepteur de la chimiokine Ainsi, il est possible que ces cellules soient éliminées dans la phase aiguë de l’infection, quand elles sont générées, à un moment où il y a d’énormes niveaux de virus dans la figure plasmatique. mort cellulaire due à une surstimulation au moment de la charge virale maximale Le résultat final serait un manque d’aide des lymphocytes T CD et un manque conséquent d’aide adéquate pour les CTL pour maintenir une fonction optimale Cela laisserait à l’hôte une réponse immunitaire cellulaire inadéquate pour se protéger contre de nouveaux variants viraux lorsqu’ils surviennent Modèles animaux d’infections virales dans le cadre d’une fonction T auxiliaire inappropriée tion permettrait de prédire une maladie progressive, ce qui est observé

Figure Vue largeDownload slideSéquence d’activation immunitaire après exposition au VIH Une cellule présentatrice d’antigène APC présente un peptide VIH à un lymphocyte T helper Th en haut à gauche La cellule Th est activée au centre gauche et active à son tour l’APC en bas à gauche L’APC activée stimule le VIH spécifique lymphocytes T cytotoxiques CTL; en bas à droite, qui sont ensuite plus efficaces pour lyser les cellules présentant cet antigène en haut à droite La première étape critique, l’activation de la cellule Th spécifique du VIH, rend également cette cellule plus sensible à l’infection par le VIH. Une cellule présentatrice d’antigène APC présente un peptide VIH à un lymphocyte T helper Th en haut à gauche La cellule Th est activée au centre gauche et active à son tour l’APC en bas à gauche L’APC activée stimule alors les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques au VIH CTLs; en bas à droite, qui sont ensuite plus efficaces pour lyser les cellules présentant cet antigène en haut à droite La première étape critique, l’activation de la cellule Th spécifique du VIH, rend également cette cellule plus sensible à l’infection par le VIH

Preuve que le système immunitaire peut être efficacement augmenté au cours de l’infection précoce au VIH

Les arguments ci-dessus suggèrent que le système immunitaire est altéré au cours de l’infection précoce par le VIH. La question critique en termes d’interventions cliniques potentielles est de savoir si le système immunitaire peut être efficacement augmenté chez les personnes déjà infectées. Lorsqu’on devient infecté par le VIH ou subit une mort cellulaire induite par l’activation dans les premiers stades de l’infection, on peut supposer qu’une réponse immunitaire efficace pourrait être générée qui permettrait le contrôle immunitaire. L’arrivée du HAART a permis de tester cette hypothèse par un traitement agressif. avec une infection VIH aiguë avec de multiples médicaments anti-VIH, permettant une suppression complète de la réplication du virus Ceci a conduit à la génération prévisible de fortes réponses lymphocytaires T chez toutes les personnes ayant reçu un traitement avant la séroconversion et chez certaines personnes ayant reçu un traitement pendant la phase précoce d’infection dans les mois de séroconversion [,,] Ces cellules appe semblables à ceux observés par ailleurs chez les personnes atteintes d’une infection chronique dont la virémie est contrôlée spontanément – les non-évolutifs à long terme qui maintiennent des charges virales extrêmement faibles sans traitement antiviral . Bien qu’un traitement précoce de l’infection aiguë augmente le VIH- réponses spécifiques des cellules T auxiliaires, la question critique qui est restée sans réponse est de savoir si ces cellules sont réellement fonctionnelles en termes d’effet antiviral Les études de personnes ayant une infection aiguë traitée ont fourni des preuves non équivoques qu’un traitement précoce de l’infection aiguë conduit à des réponses immunitaires cellulaires fonctionnelles et que la reconstitution immunitaire significative et le contrôle du VIH peuvent être atteints, au moins dans un groupe sélectionné de personnes infectées Le contrôle immunitaire potentiel du VIH est basé sur des hypothèses liées Le premier est qu’un traitement précoce de l’infection aiguë entraîne un contrôle immunitaire de l’infection après l’arrêt du Cependant, seules des réponses CTL modestes sont observées en personne s avec une infection aiguë traitée, une conclusion qui remet en question la capacité de ces réponses à maintenir le contrôle Une autre hypothèse, mais liée, est qu’une brève interruption puis une réinstauration du traitement pourraient entraîner une augmentation des réponses CTL, particulièrement étant donné que les cellules T auxiliaires Pour répondre à ces hypothèses, un essai prospectif a été établi dans lequel les personnes ayant une infection aiguë traitée ont été soumises à des interruptions de traitement supervisées. Le plan préétabli était de rétablir le traitement HAART si la charge virale dans le plasma augmentait. à & gt; copies / ml pendant des semaines consécutives ou si elles sont devenues & gt ;, copies / ml à tout moment Chez toutes les personnes, la virémie a récidivé avec l’arrêt du traitement, mais toutes ont pu atteindre au moins une virémie transitoirement stable & lt; Copies d’ARN / ml de plasma; chiffre Au cours d’une médiane de & gt; des mois de suivi après l’arrêt du traitement, seule la personne avait satisfait aux critères de reprise du traitement et avait décidé de reprendre le traitement malgré le fait qu’elle ne répondait pas aux critères. Les autres patients présentaient tous des charges plasmatiques de & lt; Copies d’ARN / mL au suivi le plus récent Les réponses CTL ont augmenté à la fois en amplitude et en largeur, et les lymphocytes T auxiliaires ont été maintenus chez tous les patients Figure Dans l’ensemble, les réponses immunitaires chez ces personnes ressemblent à celles observées chez les nonprogresseurs à long terme. est spontanément contrôlé

La charge virale du sujet a rebondi après des semaines de multithérapie antirétrovirale hautement active, mais est rapidement redescendue en dessous de la limite de détection après la reprise du traitement antirétroviral. deuxième interruption, la charge virale stabilisée à un niveau & lt; Copies d’ARN du VIH / mL chez un patient représentatif de l’essai prospectif de Rosenberg et coll. La charge virale du sujet a rebondi après des semaines de traitement antirétroviral hautement actif. mais est rapidement tombé au-dessous de la limite de détection à nouveau lorsque HAART a été reprise Après la deuxième interruption, la charge virale s’est stabilisée à un niveau & lt; copies / mL ◊, Les mesures de charge virales copient l’ARN / mL à des moments séquentiels

Figure Vue largeTéléchargement des réponses spécifiques aux lymphocytes T auxiliaires chez les témoins VIH non infectés, les patients chroniquement infectés recevant un traitement antirétroviral hautement actif HAART, les patients non infectés par le VIH, les patients recevant un traitement antirétroviral et les patients dont l’infection par le VIH était contrôlée sans HAART Les lymphocytes T lymphoprolifératifs et cytotoxiques chez les patients qui ont commencé à recevoir un traitement pendant la phase aiguë de l’infection par le VIH étaient comparables à ceux observés dans les LTNP ○, patients traités pendant une infection aiguë par le VIH pharmacorésistant; Les réponses des lymphocytes T auxiliaires spécifiques au gène chez les témoins non infectés par le VIH, les patients chroniquement infectés recevant un traitement antirétroviral hautement actif, les patients non traités avec une infection aiguë par le VIH, les patients recevant Les réponses lymphocytaires T et lymphocytaires lymphoprolifératives et cytotoxiques chez les patients ayant commencé à recevoir un traitement pendant la phase aiguë de l’infection par le VIH étaient comparables à celles observées dans les LTNP ○ , les patients traités pendant l’infection aiguë par le VIH résistant aux médicaments; Les données proviennent de Ces études fournissent des preuves solides que l’immunité fonctionnelle peut être augmentée chez les patients atteints d’une infection virale chronique Bien que la durabilité de ce contrôle ne soit pas encore claire, les données suggèrent que le contrôle significatif L’hypothèse que cela représente le contrôle immunitaire est soutenue par les augmentations significatives et persistantes des réponses CTL observées dans la cohorte, ainsi que par le maintien des réponses des cellules T auxiliaires. Ces données indiquent que toutes les personnes atteintes d’une infection aiguë ou précoce par le VIH devraient être envisagées pour un traitement antirétroviral Bien qu’un bénéfice de survie n’ait pas encore été démontré, le faible taux de virémie à l’état stable obtenu après un traitement précoce de l’infection aiguë permettrait une survie accrue à quelques cas anecdotiques précoces de contrôle apparent de la virémie après l’arrêt du traitement t ont commencé au stade précoce de l’infection aiguë au VIH et suggèrent que le niveau et la durée de la virémie dans l’infection aiguë ont un impact majeur sur la progression de la maladie. Ils s’ajoutent aux résultats des premières études sur les macaques rhésus infectés par le SIV. , ce qui suggère qu’une thérapie précoce pourrait augmenter le contrôle antiviral sur le long terme Il reste à déterminer exactement comment un tel contrôle immunitaire est atteint

Contrôle immunitaire chez les patients atteints d’une infection chronique

L’hypothèse qu’un traitement précoce de l’infection aiguë, suivie d’interruptions de traitement séquentiel, pourrait conduire à l’augmentation de l’immunité fonctionnelle est soutenue par un certain nombre de cas anecdotiques, ainsi que des essais cliniques contrôlés En revanche, il n’y a pas de rapports fonctionnels significatifs augmentation immunitaire chez les personnes dont la thérapie a été interrompue pendant la phase chronique de l’infection Bien qu’il y ait eu un certain nombre d’essais d’interruption de traitement structurée impliquant des personnes atteintes d’une infection chronique au VIH , il existe un certain nombre de différences Cette première différence majeure est que le traitement de l’infection chronique par le VIH n’entraîne généralement pas d’augmentation des réponses des lymphocytes T auxiliaires au VIH De nouvelles cellules naïves sont générées, et celles-ci pourraient avoir le potentiel pour être éduqué à participer à la réponse immunitaire contre le VIH Cependant, le soutien dramatique La ssion de la production de VIH en présence de HAART peut fournir un stimulus insuffisant pour éduquer ces cellules à devenir immunologiquement actives Un autre problème en ce qui concerne l’infection chronique est que le virus devient très divers au fil du temps chez la plupart des personnes atteintes d’infection chronique. traiter un seul virus mais un essaim de quasi-espèces apparentées Le contrôle d’une telle population risque d’être beaucoup plus difficile, car beaucoup de ces virus ont déjà muté pour échapper au contrôle des CTL Un autre facteur compliquant est que les réponses CTL préexistantes augmenté d’une réexposition au virus, en particulier en l’absence d’une fonction lymphocytaire T adéquate. Un objectif de la thérapie immunitaire devrait être l’élargissement de la réponse immunitaire aux nouveaux épitopes ciblés, et il est peu probable qu’une simple réexposition au virus autologue en l’absence de La fonction des lymphocytes T y parviendra. Il convient de noter que la thérapie HAART peut entraîner la restauration des réponses immunitaires pathogènes autres que le VIH, même chez les patients présentant un stade avancé de la maladie à VIH Une manifestation de cette restauration de la compétence immunitaire est un phénomène appelé «maladie à reconstitution immunitaire», dans lequel un patient a été les pathogènes vont développer une réponse inflammatoire à la charge microbienne après le début du traitement antirétroviral Des cas de reconstitution immunitaire ont été rapportés en présence d’une infection par le complexe Mycobacterium avium , le cytomégalovirus et possiblement le virus de l’hépatite C

Immunisation thérapeutique

Bien que la réexposition directe au virus autologue infectieux soit susceptible d’avoir un effet limité chez les personnes atteintes d’une infection chronique, il y a des raisons de penser que d’autres approches pourraient aboutir à une augmentation immunitaire significative. L’utilisation d’antigènes viraux sous une forme non infectieuse stratégie rationnelle De telles approches dépendent de la capacité à supprimer efficacement la réplication virale alors que de nouvelles réponses immunitaires sont générées. Elles dépendent également de la génération de nouvelles cellules naïves pendant le HAART, ce qui se produit clairement . Ces approches entrent généralement dans la catégorie immunisation thérapeutique. quels sont les vaccins administrés aux personnes déjà infectées? Les résultats des premières études d’immunisation thérapeutique chez les patients infectés par le VIH ont été assez décevants , mais ces études ont été réalisées à un moment où la réplication virale sous-jacente ne pouvait être la recherche mérite une attention nouvelle, en particulier la démonstration que les réponses immunitaires au VIH peuvent être renforcées, au moins chez les personnes ayant une infection aiguë traitée Un certain nombre d’approches de vaccination thérapeutique sont actuellement poursuivies. Elles comprennent un vaccin entier inactivé, dépourvu d’enveloppe, potentiellement attrayant parce que Les autres immunogènes prometteurs qui entreront prochainement en essais cliniques comprennent les vecteurs du virus de l’encéphalite équine vénézuélienne , les vaccins à ADN et les vaccins à adénovirus . La démonstration récente du rôle clé de Les réponses immunitaires spécifiques au Tat dans le contrôle de l’infection aiguë par SIV suggèrent qu’une augmentation sélective de ces réponses spécifiques pourrait être bénéfique L’utilisation de cellules dendritiques – cellules présentatrices d’antigène puissantes – pulsées avec des protéines virales induit à la fois CTL et T helper réponses cellulaires chez les patients infectés par le virus de la grippe et mérite un examen minutieux chez les patients infectés par le VIH

Table View largeTélécharger la diapositive Immunoglobulines potentielles pour l’immunisation thérapeutique contre l’infection par le VIHTable Agrandir la photoTélécharger des immunogènes potentiels pour une immunisation thérapeutique contre l’infection par le VIHUne telle approche pourrait être particulièrement importante pour induire des réponses à des épitopes spécifiques et pourrait donc être particulièrement utile pour élargir la réponse immunitaire. la poursuite est le transfert adoptif de cellules immunitaires qui ont été développées in vivo Un problème majeur de cette approche a été que les cellules transférées ont une durée de vie in vivo limitée

Cytokines pour augmenter l’immunité spécifique au VIH

Le rôle des doses pharmacologiques de cytokines immunostimulantes a été étudié avant l’arrivée de la chimiothérapie antirétrovirale. ses actions comprennent la promotion de la prolifération des lymphocytes T, l’augmentation de l’efficacité de la présentation des antigènes et la stimulation de la libération de cytokines secondaires Chez les patients infectés par le VIH, on espère que l’IL exogène pourrait aider à renverser la carence en lymphocytes T y compris le VIH lui-même Dans les premières études, l’IL produisait fréquemment des augmentations significatives et soutenues du nombre de cellules CD, mais aucun avantage virologique ou clinique mesurable n’était noté Ces études étaient handicapées par l’absence de traitement antirétroviral suppressif. l’activation des cellules infectées latentes a probablement stimulé une explosion dans la réplication virale, et un nombre accru de cellules CD activées aurait pu être rapidement infecté avant qu’aucun bénéfice immunologique ne soit atteint. Des études à grande échelle sont actuellement en cours pour comparer les réponses immunologiques et cliniques aux IL. – et HAART avec des réponses à la multithérapie seule Résultats de ces études déterminer si l’IL joue finalement un rôle dans le traitement de l’infection par le VIH

Conclusions et défis persistants

Il y a maintenant des raisons d’être optimistes quant au renforcement du contrôle immunitaire de l’infection par le VIH. Toutefois, la preuve du principe chez les personnes ayant une infection aiguë traitée ne se traduit pas nécessairement par un contrôle similaire chez les personnes présentant une infection chronique épiderme. un certain nombre de facteurs qui constituent des obstacles potentiels au contrôle immunitaire à long terme du VIH, en particulier chez les personnes atteintes d’une infection chronique Par exemple, la protéine Nef virale régule à la baisse l’expression des molécules du CMH de classe I sur les surfaces cellulaires; Parce que les molécules de classe I sont nécessaires pour la lyse cellulaire médiée par les CTL, l’effet net de cette régulation négative est une diminution de la vitesse d’élimination des cellules infectées par le virus et une prolongation de la production de descendance infectieuse le virus peut muter avec le temps Même des changements uniques d’acides aminés dans les épitopes CTL peuvent rendre ceux-ci incapables de se lier à la molécule restrictive de classe I ou altérer la reconnaissance par le récepteur des lymphocytes T. Une telle variation pourrait poser moins de problèmes. Cependant, la récente démonstration que le système immunitaire peut prendre le dessus dans cette infection fournit de bonnes raisons de cibler de nouveaux variants viraux, mais cela nécessitera des réponses T solides et soutenues. pour un focus énergique sur les approches immunothérapeutiques dans le traitement de l’infection par le VIH

Tu peux Aussi comme