Amphotéricine B liposomale aérosolisée pour la prévention de l’aspergillose pulmonaire invasive au cours de la neutropénie prolongée: un essai randomisé contre placebo

Contexte L’aspergillose pulmonaire invasive est un problème important chez les patients présentant une neutropénie prolongée induite par chimiothérapie. Comme le dépôt pulmonaire de conidies est la première étape du développement de l’IPA, nous avons émis l’hypothèse que l’inhalation d’amphotéricine B liposomale pourrait empêcher IPAMethods. des patients atteints d’une maladie hématologique avec neutropénie attendue pendant ⩾ jours Les patients ont été randomisés pour recevoir l’amphotéricine B liposomale ou l’inhalation placebo deux fois par semaine, en utilisant un système d’administration d’aérosol adaptatif, jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles augmente à & gt; Dans les épisodes neutropéniques subséquents, le traitement assigné a été relancé. Le critère principal était la survenue de l’IPA selon les définitions du groupe d’étude de l’Organisation européenne de recherche et de traitement du cancer-mycoses. Les courbes de Kaplan-Meier ont été comparées population en intention de traiter et en traitementRésultats Un total de patients a été étudié durant les épisodes neutropéniques. Selon l’analyse en intention de traiter, des patients du groupe placebo ont développé un IPA versus des patients du groupe amphotéricine B liposomal, odds ratio; % Intervalle de confiance, -; P = Selon l’analyse en cours de traitement, des patients recevant un placebo par rapport à la réception de l’amphotéricine B liposomale développé PDA odds ratio; % Intervalle de confiance, -; P = Certains effets indésirables, mais aucuns sérieux, dans le groupe liposomal amphotéricine B ont été rapportés, le plus souvent des patients toussant vs patient; P = Conclusion Chez les patients à haut risque, l’inhalation prophylactique d’amphotéricine B liposomale a significativement réduit l’incidence de l’IPA

Les infections fongiques invasives sont une source importante de morbidité et de mortalité chez les patients recevant un traitement pour une maladie hématologique. En particulier, les patients présentant une neutropénie prolongée et / ou une immunosuppression sévère courent un risque accru d’aspergillose pulmonaire . difficile de diagnostiquer de façon fiable IPA précoce; l’Itraconazole et l’amphotéricine B sont tous deux actifs contre Aspergillus, mais des effets indésirables entravent leur utilisation . Récemment, des données sur l’utilisation prophylactique du posaconazole administré par voie orale, un nouvel azole à large spectre, sont devenues disponibles. avec le fluconazole, le posaconazole a réduit l’incidence de l’IPA chez les patients présentant une neutropénie prolongée ou une réaction du greffon contre l’hôte L’inhalation d’Aspergillus conidia est la première étape de la pathogenèse de l’IPA. effets indésirables Intraveineuse, amphotéricine liposomale B Ambisome; Gilead Sciences est mieux toléré que l’amphotéricine B conventionnelle. Le transporteur liposomique présente également une fonction de type surfactant pulmonaire . En revanche, le désoxycholate utilisé dans l’amphotéricine B classique agit comme un détergent, altérant la fonction tensioactive Dans une étude récente de tolérabilité, plus de patients recevant l’amphotéricine B inhalée conventionnelle ont éprouvé des effets indésirables que ceux recevant l’amphotéricine B complexe lipidique, une autre formulation lipidique d’amphotéricine B On ne sait pas si ces différences dans la fonction surfactante influencent la tolérabilité ou l’efficacité de l’amphotéricine B liposomique administrée par inhalation. l’essai clinique randomisé actuellement publié n’a trouvé aucun effet protecteur contre l’IPA pour l’amphotéricine B conventionnelle en aérosol, mais les faibles taux d’événements excluaient des conclusions définitives Nous avons émis l’hypothèse que l’inhalation d’amphotéricine B liposomale pourrait empêcher l’IPA

Matériaux et méthodes

Des échantillons concluants de biopsie de lésions pulmonaires ont été obtenus si non contre-indiqués. L’amphotéricine B intraveineuse était le traitement de choix pour l’IPA probable jusqu’à ce que le voriconazole soit disponible. Mars pour le traitement de l’IPA aux Pays-Bas. Le traitement par fluconazole a été interrompu chaque fois que de l’amphotéricine B ou du voriconazole a été administré. Traitement par inhalation La nébulisation de l’amphotéricine B liposomale et du placebo a été réalisée avec un système d’administration d’aérosol adaptatif Halolite AAD ou ProDose AAD; Romedic / Medic-Aid Il s’agit d’un nébuliseur évolué s’adaptant aux modes de respiration individuels. Il libère l’aérosol uniquement pendant l’inspiration et génère des particules de diamètre moyen de μm. Un dépôt optimal dans les régions pulmonaires périphériques est ainsi assuré . , le système AAD Halolite a été utilisé Pendant la seconde moitié de l’étude, un système ProDose AAD plus convivial a été utilisé Les deux systèmes génèrent des particules d’aérosol identiques et une masse inhalée Un total de mL de solution -mg / mL d’amphotéricine liposomale B ou un placebo a été utilisé pour l’inhalation. Une nébulisation a été effectuée pendant min par jour des jours consécutifs par semaine. Ce régime hebdomadaire a été répété jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles de récupération des neutrophiles, & gt; Cellules / mm, avec un maximum d’inhalations par épisode neutropéniqueDéfinitions Deux définitions diagnostiques de l’IPA ont été utilisées. Pour le critère principal d’efficacité, l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer-Mycoses EORTC-MSG définitions des champignons fongiques invasifs prouvés ou probables Des infections ont été appliquées En bref, les patients doivent avoir un facteur hôte, un critère clinique, par exemple, un signe halo, et un critère mycologique, par exemple, une détection de galactomannane à diagnostiquer avec un IPA probable. la définition EORTC-MSG de l’IPA probable a été utilisée Cette définition, qui a été précédemment appliquée par d’autres, classe les patients sans critère mycologique mais avec le signe halo typique ou le signe de l’air-croissant aussi comme IPA probable [,,] l’objectif était de comparer l’incidence de l’IPA conformément aux définitions EORTC-MSG. Pour la population ITT en intention de traiter, la période de suivi se récupération de neutrophiles fter & gt; cellules / mm du dernier cycle de chimiothérapie Pour la population d’OT en cours de traitement, le suivi se terminait le jour suivant la récupération des neutrophiles du dernier épisode neutropénique au cours duquel des inhalations hebdomadaires étaient administrées. L’objectif secondaire prédéfini était la comparaison de l’incidence les autres paramètres étaient la mortalité globale, la mortalité liée à l’IPA et les niveaux de créatinine de sécurité avant la première et immédiatement après la dernière inhalation pour comparer les effets toxiques rénaux. la mortalité a été enregistrée jusqu’à jours après le nombre de neutrophiles de récupération des neutrophiles, & gt; cellules / mm Pour les patients avec IPA, la mortalité liée à l’IPA a été enregistrée jusqu’à des semaines après la dernière inhalation. La mortalité était considérée comme liée à l’IPA si la résolution clinique et radiologique de l’infection par Aspergillus n’avait pas été documentée au moment du décès. Les patients ayant reçu au moins une inhalation d’amphotéricine B liposomale ont été inclus dans l’analyse ITT. Ces patients ont été observés jusqu’à plusieurs jours après le rétablissement de la neutropénie après le dernier cycle de chimiothérapie, indépendamment du fait que le patient ait pu poursuivre le traitement. Inhalothérapie après le premier traitement de chimiothérapie Pour le patient exceptionnel sans reprise neutrophile, le suivi s’est poursuivi jusqu’à plusieurs jours après la dernière thérapie par inhalation. Dans l’analyse OT, les épisodes neutropéniques ont été évalués uniquement chez les patients recevant des inhalations hebdomadaires pendant ces épisodes neutropéniques. une autre observation a été censurée au premier neutro épisodes péniens auxquels les inhalations hebdomadaires n’ont pas été appliquées Les courbes de Kaplan-Meier pour la survenue d’IPA ont été construites avec des épisodes neutropéniques comme variable temporelle La comparaison de ces courbes a été réalisée avec le test log-rank, en tenant compte de la nature discrète des évaluations de suivi épisodes neutropéniques Compte tenu de cet axe temporel discret, les résultats sont exprimés en ORs avec% CI au lieu des ratios de risque conventionnels, qui s’appliquent à un axe temporel continu. Calculs exacts effectués avec le programme LogXact, version Cytel Software Médiane des taux sériques de créatinine avec le test de rang signé de Wilcoxon et les proportions avec le test exact de Fisher A -sided P value & lt; a été considéré comme statistiquement significatif Nous avons calculé que la taille de l’échantillon nécessaire pour montrer une réduction de l’IPA d’un% supposé avec le placebo à% avec l’amphotéricine liposomale B inhalation avec% de puissance α = était les patients

Résultats

De novembre à février, les patients ont été recrutés et suivis pendant les épisodes neutropéniques. Pendant les épisodes, un traitement par inhalation a été administré. Un total de patients a reçu des épisodes liposomaux d’amphotéricine B et des épisodes de placebo. Les groupes ont été équilibrés pour le tableau clinique et hématologique. des patients s’est avéré être plus difficile et plus lent que prévu Après & gt; années de recrutement, il a été jugé impossible de recruter des patients pour un autre mois estimé La décision d’arrêter l’étude a été prise par les investigateurs de l’étude à un moment où tous les résultats de l’étude étaient complètement aveuglés. les résultats n’ont pas été affectés

Effet prophylactique de l’amphotéricine B liposomale L’analyse du paramètre principal de la population ITT a montré que% des patients traités par l’amphotéricine B liposomale avaient développé un IPA. % de patients traités par placebo ont développé l’IPA Cette différence était statistiquement significative P =, avec un OR de% CI, – la figure 3 des cas d’IPA dans le groupe liposomal amphotéricine B survenait lors d’un deuxième ou troisième épisode neutropénique, parfois après le patient avait décidé de ne pas continuer à recevoir l’amphotéricine B liposomale, et quelques jours après la dernière inhalation avec l’amphotéricine liposomale. Le quatrième patient avait développé l’IPA peu après son entrée dans l’étude, lorsqu’il avait reçu une seule inhalation d’amphotéricine B liposomale jusqu’en décembre. ont été diagnostiqués dans le placeb o groupe et dans le groupe liposomal amphotéricine B De décembre à la fin de l’étude, les cas ont été diagnostiqués dans le groupe placebo et dans le groupe liposomale amphotéricine B. Par conséquent, aucune différence d’efficacité des deux systèmes d’aérosols, voir « Inhalation therapy » dans le La section Matériaux et méthodes a été observée

Figure Vue largeTélécharger les courbes de Kaplan-Meier pour la survenue d’une aspergillose pulmonaire invasive selon les définitions du groupe d’étude de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer-mycoses pour l’analyse en intention de traiter A et l’analyse en cours de traitement Les nombres le long des courbes indiquent le nombre de patients étudiés aux divers épisodes AmB, amphotéricine BFigure View largeTélécharger les courbes de Slide-Meier pour l’apparition de l’aspergillose pulmonaire invasive selon les définitions du groupe d’étude de l’Organisation Européenne de Recherche et de Traitement du Cancer-Mycoses. pour l’analyse en intention de traiter A et l’analyse en cours de traitement B Les nombres le long des courbes indiquent le nombre de patients étudiés aux différents épisodes AmB, amphotéricine B L’analyse OT a montré que les patients avaient développé un IPA de patients traités par amphotéricine B liposomale versus traité avec un placebo Cette différence était statistiquement significative Les différences entre les groupes d’étude pour le critère d’efficacité secondaire de l’IPA, en utilisant la définition EORTC-MSG modifiée, sont affichées sur la figure. Pour ce point final, les analyses ITT et OT ont montré une réduction de l’IPA avec l’inhalation de l’amphotéricine B liposomale, avec des ORs de% CI, – et% CI, – respectivement Un total de patients traités par l’amphotéricine B liposomale a développé l’IPA par rapport aux patients recevant le placebo. IP de l’amphotéricine B développé IPA par rapport aux patients traités par placebo

Figure Vue largeTélécharger les courbes de Kaplan-Meier pour la survenue d’une aspergillose pulmonaire invasive selon les définitions de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer-Mycoses par groupe randomisé pour l’analyse en intention de traiter A et l’analyse en cours de traitement B Les nombres le long des courbes indiquent le nombre de patients étudiés aux divers épisodes AmB, amphotéricine BFigure View largeTélécharger les courbes de Kaplan-Meier pour la survenue d’une aspergillose pulmonaire invasive selon les définitions du groupe d’étude modifié par l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer. groupe randomisé pour l’analyse en intention de traiter A et l’analyse en cours de traitement B Les nombres le long des courbes indiquent le nombre de patients étudiés aux différents épisodes AmB, amphotéricine BOnly cas d’une infection non-Aspergillus a été diagnostiqué Ce patient, qui était traité avec un placebo, développé une infection Fusarium disséminée mortelle Les bénéficiaires de greffe de cellules souches allogéniques ont développé des IPAAs requis par la définition de l’IPA EORTC-MSG, tous les patients avec le critère principal avaient des signes radiologiques d’aspergillose pulmonaire. Deux patients ont également eu un autre cerveau; Le galactomannane était la seule preuve mycologique de l’IPA chez les patients. Dans les cas, le galactomannane a été trouvé dans les deux échantillons de liquide et de sérum de BAL. Le galactomannane était la seule preuve mycologique de l’IPA chez les patients. PatientsSurvival et effets toxiques Dans les jours suivant la récupération des neutrophiles, les patients sont décédés dans le groupe amphotéricine B liposomale aucun des décès n’était lié à l’IPA, et les patients sont décédés dans le groupe placebo décès lié au IPA Le taux de mortalité lié à l’IPA était de% versus% de patientes atteintes d’amphotéricine B liposomale pour la population ITT P = Pour la population OT, le taux de mortalité lié à l’IPA était de% de patients sous placebo versus% de patients avec amphotéricine BP liposomale = Chez les patients recevant de l’amphotéricine B liposomale, sérum médian les niveaux de créatinine après la dernière inhalation n’étaient pas plus élevés que le niveau de référence et μmol / L, respectivement ; P = Dans le groupe placebo, une tendance à l’augmentation des taux de créatinine a été notée et μmol / L; P = Au cours de l’étude, significativement plus de patients du groupe liposomal amphotéricine B ont arrêté le traitement par inhalation pendant au moins la semaine% vs% dans le groupe placebo; P = Les raisons les plus fréquemment observées pour interrompre le traitement étaient le patient étant trop faible pour utiliser le système d’administration d’aérosol dans les deux groupes, un problème technique avec le système d’administration d’aérosol avec l’amphotéricine B liposomale, avec le placebo et la toux pendant l’inhalation. observé plus fréquemment avec l’amphotéricine B liposomale qu’avec les patients placebo vs patient; P = Aucun événement indésirable grave lié au médicament n’a été signalé tout au long de l’étude

Discussion

Dans de nombreux centres d’hématologie, la détection du galactomannane dans les échantillons de BAL n’est pas une procédure standard La définition modifiée de l’IPA EORTC-MSG inclut également les patients sans galactomannane détectable mais avec un halo ou un signe de croissant d’air sur CT De nombreux chercheurs considèrent ce signe radiologique suffisamment spécifique pour le diagnostic de l’IPA [,,] Il est rassurant d’observer une réduction significative de l’IPA lorsque les définitions originales et modifiées de l’IPA ont été appliquées. L’amphotéricine B liposomale inhalée peut diminuer la sensibilité de la surveillance du galactomannane dans le BAL, le fait que nous ayons observé une réduction significative de l’IPA avec des définitions ne dépendant pas de la détection du galactomannane est important. A notre connaissance, seule étude contrôlée publiée sur l’utilisation de l’amphotéricine B inhalatio Plusieurs raisons peuvent expliquer l’absence d’effet dans leur étude. La pharmacocinétique pulmonaire et la toxicité de l’amphotéricine B liposomale inhalée utilisées dans notre étude peuvent A cet égard, Griese et al. ont observé que le désoxycholate altère la fonction d’abaissement de la tension superficielle du surfactant pulmonaire. En revanche, le transporteur liposomique de l’amphotéricine B est constitué de phospholipides et de cholestérol et présente une activité similaire à celle du surfactant. Le système d’inhalation utilisé dans notre étude a été conçu pour maximiser l’efficacité de l’amphotéricine B liposomale inhalée en ciblant les voies respiratoires périphériques par la taille optimale des particules et la dose pulmonaire optimale. Enfin, l’incidence d’IPA par épisode neutropénique dans notre population était de%% par patient dans le groupe placebo mais seulement% dans l’étude par Schwartz et son collègue s, qui limitait la puissance statistique de cette dernière étude La détection du galactomannane dans les échantillons de BAL est plus sensible que la détection du galactomannane dans les échantillons de sérum et peut expliquer l’incidence plus élevée de notre étude [,,] après la dernière inhalation étaient comparables aux niveaux de base Tolérance de thérapie par inhalation dans cette population de patients était raisonnable, mais plus de patients traités avec amphotéricine B liposomale que par placebo temporairement ou complètement interrompu le traitement L’incidence plus élevée de la toux pendant la thérapie par inhalation était responsable de cette différence Un total de% de patients traités par placebo a interrompu le traitement par inhalation à un moment donné de l’étude, ce qui suggère que l’effort d’inhalation en soi était un obstacle pour certains patients malgré l’arrêt du traitement par l’amphotéricine B liposomale. comprend tous les patients qui ont reçu au moins inhalati Ruijgrok et al ont précédemment montré que dans un modèle d’IPA chez le rat, une amélioration du taux de survie a été observée jusqu’à plusieurs semaines après l’administration d’une seule amphotéricine B inhalation Cette constatation suggère que des inhalations moins fréquentes pourraient toujours être protectrices Récemment, le développement d’une poudre pour inhalation d’amphotéricine B a été décrit. Si les patients le tolèrent bien, cela peut rendre le traitement par inhalation plus facile à administrer Certaines limitations de l’étude doivent être notées Les greffés recevant une réaction du greffon contre l’hôte continuent à présenter un risque élevé d’IPA, mais ces patients n’ont pas été inclus dans l’étude. Cet essai clinique a été interrompu après plusieurs mois d’inclusion des patients prévus. Plusieurs raisons ont conduit à la prématurité. interrompre l’étude Le recrutement de plus de patients aurait pris un minimum de mois supplémentaires En outre, en promis g résultats sur l’utilisation du posaconazole pour la prévention de l’IPA ont été présentés Au moment de l’analyse statistique, nous avons découvert une incidence plus élevée d’IPA dans le groupe placebo que ce qui était prévu au moment de la conception de l’étude. Cette étude n’a pas été conçue pour montrer une réduction de la mortalité liée à l’IPA ou globale avec l’inhalation d’amphotéricine B liposomale. Par conséquent, aucune conclusion définitive ne peut être tirée sur la mortalité pour le moment, bien que la réduction non significative observée dans l’IPA En conclusion, les résultats de cette étude suggèrent que le traitement par inhalation d’amphotéricine B liposomale pourrait jouer un rôle dans la prévention de l’IPA chez les patients présentant une neutropénie prolongée. Bien qu’il n’ait pas été comparé directement au posaconazole et est sans bénéfice de survie documenté, cette thérapie pourrait présenter une approche alternative à l’IPA preventi sur

Remerciements

Nous reconnaissons Irma Bakker-Woudenberg, qui a réalisé les études pivots sur les animaux qui ont finalement conduit à cette étude clinique; Dr Harm Tiddens, qui a aidé à l’établissement du protocole de livraison des aérosols; les patients qui ont participé aux phases difficiles de leurs traitements intensifs; et le personnel médical, le personnel infirmier et les infirmières de recherche activement impliqués dans l’exécution de l’étude. Soutien financier Gilead / Nextar USAPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits

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