Emergence de Pneumonie à Legionella pneumophila chez des patients recevant des antagonistes du facteur de nécrose tumorale α

Contexte Les patients traités par un antagoniste du TNF-α ont un risque accru d’infection, mais l’infection par Legionella pneumophila a rarement été décrite chez les patients recevant une telle thérapie. Un registre impliquant des départements cliniques en France a été conçu par un groupe multidisciplinaire Recherche Axée TOUS les cas sont rapportés à RATIO en accord avec les autorités sanitaires nationales et validés par des experts en maladies infectieuses. Le taux de légionellose chez les patients traités avec des anti-TNF-α. Les auteurs rapportent une série de cas consécutifs de pneumonie à L pneumophila en France, y compris les cas traités par adalimumab, traités par étanercept et traités par infliximab. L’âge médian des patients était de plusieurs années. , – ans Huit patients étaient traités La durée médiane du traitement par antagoniste du TNF-α au début de l’infection était de plusieurs semaines. Huit patients recevaient un traitement concomitant avec des corticostéroïdes et recevaient un traitement par des corticostéroïdes. Méthotrexate Le risque relatif de légionellose lors du traitement par un antagoniste du TNF-α, comparé au risque relatif en France, est estimé entre et Nous rapportons également un deuxième épisode de légionellose confirmée suite à la réintroduction du traitement par infliximab. une infection potentiellement sévère mais curable qui pourrait compliquer le traitement par anti-TNF-α Chez les patients traités par anti-TNF-α qui développent une pneumonie, la légionellose doit être systématiquement étudiée et l’antibiothérapie de première intention efficace contre L pneumophila

Il a été démontré que le TNF-α joue un rôle important dans la pathogenèse de plusieurs maladies inflammatoires chroniques et que les antagonistes du TNF-α sont de plus en plus utilisés pour traiter de telles affections. Cette cytokine pro-inflammatoire induit la différenciation des monocytes en macrophages, essentielle dans l’induction du granulome, et est importante pour le maintien de l’intégrité du granulome Ainsi, le traitement par les antagonistes du TNF-α est associé à un risque accru de En effet, des études antérieures ont rapporté des infections causées par Mycobacterium tuberculosis – et, moins fréquemment, Listeria monocytogenes , Aspergillus fumigatus , Pneumocystis jirovecii , Histoplasma capsulatum , ou Coccidioides immitis -soon après l’initiation de la thérapie antagoniste du TNF-αLegionellosis se présente souvent comme une pneumonie et est principalement causée par le sérogroupe Legionella pneumophila, un pathogène intracellulaire Gram négatif omniprésent, opportuniste À ce jour, à notre connaissance, seuls les cas d’infection à L pneumophila chez les patients traités par des antagonistes du TNF-α ont été rapportés dans la littérature. Nous rapportons ici les premiers résultats du registre français des infections compliquant le traitement par anti-TNF-α, la survenue de pneumonies à L pneumophila et le risque accru d’infection chez les patients traités par Antagonistes du TNF-α

Méthodes

Le registre RATIO de la Recherche Française Axée sur la Tolérance des Biothérapies est conçu par un groupe multidisciplinaire pour collecter des données sur les infections bactériennes opportunistes et sévères chez les patients traités par anti-TNF-α. Trois anti-TNF sont actuellement disponibles: l’infliximab pour le traitement de la maladie de Crohn , la spondylarthrite ankylosante et l’arthrite rhumatoïde; l’étanercept pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, y compris la polyarthrite rhumatoïde juvénile, la spondylarthrite ankylosante et l’arthrite psoriasique; et adalimumab pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïdeAu total des unités médicales en France métropolitaine, y compris les départements de médecine interne, de gastroentérologie, de rhumatologie, de pédiatrie, de dermatologie, de médecine pulmonaire, d’hémato-oncologie, de soins intensifs et de maladies infectieuses Des centres de soins tertiaires et des hôpitaux généraux participent au registre RATIO Dès février, les cliniciens des centres participants ont été invités à déclarer prospectivement au registre RATIO chaque cas d’infection bactérienne grave et opportuniste chez des patients en cours de traitement ou traités à Les cliniciens ont dû remplir un formulaire normalisé de rapport de cas spécifique à chaque type d’infection, p. ex. la légionellose. Pour encourager ce signalement, les cliniciens qui signalent de tels cas au registre ne sont pas tenus de signaler les cas à la santé nationale. horosciences via les centres régionaux de pharmacovigilance, procédure obligatoire en France, le reporting étant effectué par le registre RATIO. En outre, tous les cas signalés aux centres régionaux de pharmacovigilance sont transmis au registre RATIO. Les cliniciens impliqués dans le registre RATIO reçoivent un rappel pour les encourager à signaler de nouveaux cas Tous les patients atteints de légionellose ont été inclus dans le registre s’ils avaient reçu un diagnostic validé de légionellose par des médecins qualifiés en maladies infectieuses OL et DS-C sur la base de le formulaire de rapport de cas standardisé, le résumé d’hospitalisation et les résultats microbiologiques et radiologiques Les patients décrits ici ont tous eu des cas confirmés selon une définition de cas proposée par le US Council of State and Epidemiologists Territorial , à l’exception du cas de L pneumophila sérotype considéré comme suspect Nous avons calculé les taux déclarés de légionellose s le nombre de cas déclarés divisé par le nombre de patients traités Le numérateur était le nombre de cas d’infection à L pneumophila signalés au registre RATIO Le dénominateur a été estimé à partir de données non publiées fournies par l’autorité nationale de la santé. , l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, basée sur le nombre d’unités thérapeutiques vendues, le dosage moyen et la durée du traitement. Le taux annuel de légionellose en France a été fourni par le a étudié la légionellose car avec une notification obligatoire basée sur le clinicien et le biologiste Ainsi, nous avons calculé le risque relatif pour les patients chez lesquels l’infection à L pneumophila se développait alors qu’ils étaient traités par un antagoniste du TNF-α. les taux sont tirés des données sur la population et non d’un échantillon Il n’y a pas de variation aléatoire utilisation de l’échantillonnage Les intervalles de confiance statistique reposant sur la distribution variable sont donc dénués de sens Au lieu de cela, nous fournissons une fourchette correspondant aux limites des données fournies par l’AFSSAPS

Résultats

Description des cas consécutifs de pneumophilapneumonie Au cours de la période de février à janvier, des cas consécutifs d’infection confirmée à L pneumophila associée au traitement par antagoniste du TNF-α chez des patients adultes ont été rapportés au registre RATIO. L’âge médian des patients était de ; Les patients étaient traités avec des antagonistes du TNF-α pour la polyarthrite rhumatoïde dans les cas de polyarthrite rhumatoïde juvénile, de psoriasis sévère cutané et de pyoderma gangrenosum dans le cas où six patients recevaient de l’adalimumab, des patients sous étanercept avaient déjà reçu de l’infliximab, et les patients ont reçu l’infliximab Tous les patients étaient traités par un antagoniste du TNF-α au début de l’infection, et la durée médiane du traitement au moment de l’infection était de plusieurs semaines, – semaines

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients adultes consécutifs avec légionellose compliquant le traitement par anti-TNF-α et patient supplémentaire avec pneumonie à Legionella pneumophilaTable View largeTélécharger slideCaractéristiques de patients adultes consécutifs avec légionellose compliquant le traitement par antagoniste du TNF-α et patient supplémentaire avec Legionella pneumophila pneumoniae patients recevant un traitement concomitant corticostéroïdes, avec des doses quotidiennes n’excédant pas mg de prednisone ou l’équivalent Des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, ont reçu un traitement concomitant avec méthotrexate – mg par semaine Tous les patients présentant une pneumonie d’apparition récente Le schéma clinique et radiologique était habituel pour tous les patients, et non Des cas de pneumonie cavitaire ont été rapportés. Le diagnostic a été mis en évidence par la détection de l’antigène Legionella dans l’urine des patients et par la séroconversion chez le patient: à: Chez les patients, L pneumophila a également été cultivé à partir de des échantillons de liquide de lavage broncho-alvéolaire, et chez un autre patient, le génome de L pneumophila a été détecté dans des échantillons d’expectoration. Chez les patients, L pneumophila était sérogroupe; chez le patient, il s’agissait d’un sérogroupe Tous les patients recevaient un traitement antibiotique pour L pneumophila, qui consistait principalement en un traitement avec: fluoroquinolone, rifampicine et macrolide, et le traitement par antagoniste du TNF-α était immédiatement arrêté Aucun patient mort Admission en soins intensifs Ces cas d’infection à L pneumophila n’étaient pas regroupés en fonction du temps et de l’endroit Tous les cas étaient des cas d’infection de la communauté Seul un cas survenu chez un patient pouvait être considéré comme faisant partie d’une épidémie Les autres cas étaient sporadiques un cas d’intérêt spécifique survenu chez un patient avant le début du registre RATIO, chez une femme de dix ans atteinte de la maladie de Crohn sévère qui a été traitée avec de la prednisone mg par jour et de l’azathioprine pendant des années; Ce traitement a été remplacé par une perfusion -mg d’infliximab, avec une amélioration significative Huit jours après la première perfusion d’infliximab, pneumonie développée Le patient a été admis à l’unité de soins intensifs Un test d’antigène urinaire avait des résultats positifs pour L pneumophila, et les cultures Résultats du test de dépistage des antigènes urinaires négatifs pour L pneumophila mois plus tard Neuf mois après la première perfusion, une poussée de la maladie de Crohn justifiée une deuxième perfusion d’infliximab Après jours, la fièvre et les tests d’antigène urinaire ont été positifs pour L pneumophila, mais les cultures des échantillons de liquide de lavage broncho-alvéolaire n’ont montré aucune croissance. Le patient a reçu une deuxième cure de fluoroquinolone et de rifampicine et a récupéré peu de temps après. en France globalement Les cas de légionellose sont rapportés chaque année au système national de surveillance de la santé publique Institut de Veille Sanitaire Le taux d’incidence annuel de la légionellose en France était de 1 cas par population A partir des données fournies par l’AFSSAPS, – les patients ont été traités avec les antagonistes du TNF-α En France, dans le registre RATIO, les cas de légionellose ont été rapportés en année. Par conséquent, le taux annuel d’infection à L pneumophila chez les patients traités par TNF-α en France est – cas par, population Le risque relatif d’infection à L. pneumophila Nous avons également réalisé une enquête postale auprès des services de rhumatologie de tous les centres hospitaliers universitaires tertiaires et des autres services de rhumatologie impliqués dans le registre RATIO: répondu, y compris tous les centres de soins tertiaires et tous, mais les départements de rhumatologie RATIO Nous nous sommes concentrés sur les départements de rhumatologie, parce que r la polyarthrite rhumatoïde est l’indication principale pour l’utilisation de la thérapie anti-TNF Seul le cas de la légionellose chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde non traitée par anti-TNF a été rapporté pendant la période –

Discussion

Chez les patients traités avec des antagonistes du TNF-α, le taux d’incidence de l’infection par L pneumophila est plus élevé que celui de l’ensemble des patients français. Pour prendre en compte les effets potentiels de variables confusionnelles non contrôlées, telles que la sévérité de la maladie sous-jacente, il convient de comparer ces taux avec le taux d’infection à L pneumophila chez les patients ayant une tumeur sous-jacente. polyarthrite rhumatoïde de gravité similaire mais non traitée par des antagonistes du TNF-α; cependant, ces données ne sont pas disponibles. Le formulaire de collecte de données de l’Institut de Veille Sanitaire n’explique pas si les patients atteints d’infection à L pneumophila présentaient une maladie inflammatoire pouvant être une indication de traitement anti-TNF et, le cas échéant, quel traitement immunosuppresseur Cependant, l’enquête par correspondance parmi les services de rhumatologie français qui incluaient la plupart des centres de rhumatologie prescrivant un traitement anti-TNF en France métropolitaine n’a révélé que des cas de légionellose survenant chez un patient polyarthrite rhumatoïde non traité par anti-TNF. indication pour l’utilisation de la thérapie anti-TNF Nous ne pouvons pas éliminer la possibilité que l’utilisation de stéroïdes associés chez les patients ou le méthotrexate chez les patients pourrait avoir joué un rôle dans l’infection Cependant, la dose de stéroïdes était faible & lt; mg de prednisone ou équivalent par jour chez les patients, et une faible dose de stéroïdes est peu susceptible de prédisposer un patient à l’infection , mais si ce fait reste vrai pour les patients ayant un usage à long terme est encore débattue. , le risque relatif ou le risque relatif de légionellose associé à l’utilisation de corticostéroïdes est estimé à environ -, même en tenant compte du dosage cumulatif ou de la durée de la corticothérapie En outre, l’utilisation du méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde risque accru d’infection, comparé au risque d’infection dans la population générale Ainsi, l’utilisation de corticostéroïdes et de méthotrexate pourrait avoir joué un rôle dans l’émergence de la légionellose dans nos cas, mais il est peu probable d’expliquer l’ensemble du risque. la conception de l’enquête a certaines limites, en particulier l’absence d’un groupe de contrôle approprié, c’est probablement la seule façon de traiter ces événements très rares Les autres registres de produits biologiques sont des études de cohorte portant uniquement sur une partie de la population ciblée et ne seront donc pas en mesure de démontrer des événements très rares, de même que les essais contrôlés randomisés. Ces événements sont très rares mais pertinents en pratique clinique. , l’hypothèse d’un risque accru d’infection à L pneumophila chez les patients traités par antagonistes du TNF-α est renforcée par les considérations suivantes. Premièrement, les données in vitro de souris démontrent que le TNF-α est essentiel pour l’élimination des macrophages avec la bactérie. La réponse immunitaire protectrice contre l’infection par L. pneumophila implique à la fois des macrophages et une immunité à médiation cellulaire. L’addition de TNF-α aux cultures de macrophages a induit une résistance des macrophages à une infection ultérieure par L pneumophila et l’addition d’anti-TNF-α. l’anticorps restauré la sensibilité des macrophages à l’infection Deuxièmement, les corticostéroïdes et Le méthotrexate est utilisé depuis longtemps pour des maladies inflammatoires, telles que la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn, chez un grand nombre de patients, sans alerte sur la légionellose chez ces patients. Dans la littérature, l’infection à L pneumophila est rare chez les patients polyarthritiques ] et la maladie de Crohn qui sont traités avec des agents autres que les antagonistes du TNF-α, ce qui est confirmé par notre enquête postale sur les services de rhumatologie. Troisièmement, chez les patients traités avec de l’azathoprine, L pneumophila pneumonia perfusion d’infliximab; le patient a récupéré et subi un deuxième épisode de pneumonie à pneumophila avec réintroduction de l’infliximab, ce qui renforce le rôle causal de l’antagoniste du TNF-α dans l’infection à L pneumophila Pour ce patient, L pneumophila n’a pas été retrouvé dans les cultures lors du deuxième épisode, Nous n’avons pas pu déterminer si l’infection était due à une nouvelle contamination de l’environnement ou à la persistance intracellulaire de la bactérie. En conclusion, la pneumonie à pneumophila est une infection sévère potentiellement mortelle, mais curable, qui pourrait compliquer le traitement par un antagoniste du TNF-α. la pneumonie au cours du traitement par un antagoniste du TNF-α doit être étudiée pour la légionellose, et un traitement antibiotique contre l’infection à L pneumophila doit être initié rapidement Nos données confirment indirectement le rôle du TNF-α dans l’infection à L pneumophila

Remerciements

Nous remercions tous les centres participants et la Caisse Nationale des Indépendants pour avoir fourni des données sur le nombre de patients traités par l’étanercept. L’Autorité Nationale de la Santé, l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé et l’Institut National de la Santé Cette étude a reçu une subvention sans restriction des fabricants fournissant antagonistes TNF-α: Abbott, Schering Plough, et conflits d’intérêts WyethPotential PR a reçu un financement de recherche récente de Schering Plough et Abbott DS-C a reçu un financement de recherche récente de Abbott, est consultant pour Roche et Glaxo Smith Kline, et a été conférencier lors de symposiums pour Bristol-Myers Squibb, Roche, et Schering Plough OL est membre du bureau des conférenciers posaconazole pour Schering Plough Tous les autres auteurs: pas de conflits

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