Changements dans les mutations de la résistance à la transcriptase inverse du VIH après disponibilité du ténofovir

Evaluation de 1177 virus de l’immunodéficience humaine Les génotypes de résistance au VIH dans une clinique de VIH / SIDA ont montré une diminution de l’incidence de la mutation K65R, de 152% des isolats durant la période 2002-2004 à 27% des isolats durant la période 2005-2006 P & lt; 001, malgré des taux élevés et stables d’utilisation du ténofovir Une réduction du taux de coadministration de didanosine de 416% des patients en 2004 à 08% des patients en 2006; P & lt; 001 a largement expliqué cette observation

Les directives actuelles recommandent l’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil TDF comme l’un des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse préférés NRTI pour le traitement antirétroviral de première intention [1] TDF a été commercialisé en Espagne en juin 2002, bien que le médicament ait été largement disponible. programme depuis le milieu de 2001Trois modèles différents de mutations pharmacorésistantes peuvent conférer une perte de susceptibilité au TDF K65R est le principal changement de résistance au TDF chez les sujets naïfs, et sa sélection est clairement corrélée à une réponse altérée au médicament [2] , K65R est connu pour réduire la sensibilité à tous les autres INTI sauf la zidovudine [2] Sans surprise, le taux de K65R augmente rapidement après approbation TDF [3] Les autres mutations de résistance compromettant l’activité TDF sont les insertions T69S et les mutations ⩾3 associées à la thymidine, y compris M41L et L210W [4, 5] L’émergence de la mutation K70E a également été récemment liée à l’échec du traitement TDF [6] de cette étude consistait à évaluer rétrospectivement les tendances de la prévalence de ces profils de résistance associés au TDF et à déterminer les facteurs associés à leur sélection dans une population relativement importante de patients traités par TDFP et méthodes. Tous les tests de résistance aux médicaments du VIH effectués durant la période -Décembre 2006 sur des échantillons de patients antirétroviraux ayant des taux plasmatiques d’ARN VIH> 1000 copies / mL dans un laboratoire de référence situé à Madrid, Espagne, ont été examinés rétrospectivement Un formulaire de rapport de cas a été rempli pour chaque échantillon, sexe et âge Les séquences de VIH ont été générées à partir d’échantillons de plasma. Les analyses de séquences génétiques ont été réalisées à l’aide de ViroSeq Abbott Molecular Diagnostics. Aux fins de cette étude, seules les mutations ont été réalisées. associée à une sensibilité réduite au TDF, selon le dernier International AIDS [7] Comparer les tendances de l’émergence des profils de résistance associés au TDF au cours du temps avec les changements dans la prescription du traitement antirétroviral, la proportion de patients recevant un traitement antirétroviral – et plus précisément, le nombre de patients recevant le TDF- a été enregistré en utilisant des tableaux cliniques et le registre des pharmacies hospitalièresRésultats Après l’approbation de TDF en Espagne, son utilisation a rapidement augmenté; à la fin de 2002, il a été prescrit à 400 personnes 40% de tous les patients recevant un traitement antirétroviral en Espagne. Le nombre a augmenté à 745 patients 70% des patients sous multithérapie en 2003, avec une stabilisation relative depuis lors: 755 patients 59% des HAART en 2004, 719 54% en 2005 et 736 54% en 2006 Les tendances de la prescription du TDF en association avec d’autres INTI ont significativement changé avec le temps TDF plus didanosine était l’une des associations les plus utilisées en 2002 et 2003 chez 36% des patients recevant du TDF Cependant, en 2006, l’association coformulée de TDF plus emtricitabine était prise par> 80% des patients recevant le TDF figure 1

Figure 1View grandDownload slideA, nombre absolu de patients recevant HAART, nombre absolu de patients recevant TDF ténofovir, et proportion de patients recevant HAART qui ont été traités avec TDF B, fréquence de coadministration TDF avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ABC, abacavir; ddI, didanosine; FTC, emtricitabine; 3V, lamivudineFigure 1Affiche grandDownload slideA, Nombre absolu de patients recevant HAART, nombre absolu de patients recevant du TDF ténofovir, et proportion de patients recevant HAART qui ont été traités avec TDF B, fréquence de coadministration TDF avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ABC, abacavir; ddI, didanosine; FTC, emtricitabine; 3TC, lamivudine Sur un total de 1177 échantillons examinés, obtenus auprès de 767 patients infectés par le VIH qui avaient échoué au traitement antirétroviral pendant la période d’étude et pour lesquels des résultats de tests de pharmacorésistance étaient disponibles, 374 317% provenaient de patients en échec thérapeutique avec TDF Si la période d’étude était limitée au temps écoulé depuis la mise sur le marché du TDF, 996 échantillons de patients ayant présenté un échec du traitement antirétroviral étaient disponibles pour analyse; Comme prévu, le virus associé à des mutations de résistance associées au TDF était significativement plus fréquent chez les patients ayant présenté un échec du traitement par le TDF que chez ceux n’ayant pas été traités avec d’autres INTI. Il est à noter que toutes les mutations K70E, sauf une, sont survenues chez des isolats de patients porteurs du virus K65R ou ⩾3 TAM

Mutations de résistance associées au TDF dans la population à l’étude Le taux de résistances associées au TDF a changé significativement au fil du temps K65R a été trouvé dans <1% des isolats avant 2001; cependant, le taux de K65R a rapidement augmenté pour atteindre 14% des isolats en 2002, ce qui coïncidait avec la commercialisation du TDF. Il est tombé à 27% des isolats au cours de la période 2005-2006 P & l 001 Par contre, le taux de T3 TAM a augmenté régulièrement localisation. de 33% des isolats sur la période 2002-2004 à 441% des isolats sur la période 2005-2006 P = 02 La prévalence des inserts T69S est restée relativement stable à ~1% sur l’ensemble de la période d’étude.

Figure 2View largeDownload slideProportion de différentes mutations de résistance associées au ténofovir TDF dans le virus obtenu à partir de 374 patients qui ont connu un échec virologique des schémas contenant du TDF Ins, insert; TAM, mutation associée à la thymidineFigure 2View largeTélécharger la lameProportion de différentes mutations de résistance associées au ténofovir TDF dans le virus obtenues à partir de 374 patients ayant présenté un échec virologique des régimes contenant du TDF Ins, insert; TAM, mutation associée à la thymidine Dans l’ensemble, la diminution de l’incidence de K65R était principalement associée à une réduction de la prescription de l’association TDF + didanosine, qui représentait 416% de tous les schémas thérapeutiques incluant le TDF en 2003, mais seulement 08% schémas posologiques en 2006 P & 001 Dans l’analyse univariée, la sélection de K65R chez des patients recevant un schéma TDF était associée à une coadministration de didanosine, comparativement à l’administration d’un autre INTI 203% contre 59%; P <001 et comparé à l'administration d'abacavir 262% vs 81%; P & 001 Aucune association statistiquement significative n'a été trouvée entre la sélection de K65R et l'administration d'autres INTI, comme la lamivudine ou la stavudine. Inversement, une corrélation inverse significative a été observée pour K65R chez les patients présentant un échec du traitement par TDF et recevant simultanément de la zidovudine. aucun de ces patients n'avait de virus qui a développé K65R 0% vs 118%; P = 042 Dans l'analyse multivariée, la prescription de TDF, de didanosine, d'abacavir et de M184V était indépendamment associée à la présence de K65R, alors que le nombre de TAM était inversement associé à la présence de K65R.

Son efficacité, son profil de toxicité favorable et son dosage pratique ont fait de ce médicament l’un des plus populaires pour le traitement de première intention, comme cela a été noté dans plusieurs lignes directrices [1]. Cependant, l’émergence de la pharmacorésistance , la sélection de K65R a été un sujet de préoccupation chez les patients qui ont échoué à un traitement par TDF, car K65R peut entraîner une résistance croisée généralisée qui confère actuellement une résistance à tous les INTIs sauf la zidovudine [7] Dans cette étude, nous avons évalué la prévalence du TDF de la résistance au TDF en Espagne en 2002 La prévalence globale du virus associé aux mutations de résistance associées au TDF chez les patients ayant présenté une insuffisance de traitement contenant du TDF était relativement faible. faible dans cette étude & lt; 15%, sauf pour le modèle de T3 TAMs, y compris M41L et / ou L210W, qui avait une prévalence globale de 366% Notre étude montre que La sélection de K65R est associée à une exposition non seulement au TDF mais également à la didanosine et à l’abacavir. Dans d’autres études, K65R a été sélectionné chez jusqu’à 4% des patients traités par stavudine, lamivudine et éfavirenz en échec thérapeutique [8] Cette observation est cohérente avec le fait que K65R peut compromettre l’activité antivirale de tous les INTI autres que le TDF à l’exception de la zidovudine [2] Nous avons précédemment rapporté que le taux de K65R augmentait rapidement après l’introduction du TDF en pratique clinique [3] Il est à noter que cette étude de suivi a montré une diminution du taux de K65R dans les isolats de patients ayant connu un échec du traitement par TDF, de 17% des isolats en 2004 à 36% des isolats en 2005 à 0% des isolats en 2006 Cette diminution est survenue malgré un taux relativement élevé et stable de prescription de TDF au cours de la période d’étude. Le principal déterminant de la sélection de K65R dans notre étude était la coadministration de didanosine ou abacavir En fait, l’incidence élevée de K65R dans les années antérieures pourrait être directement liée à la prescription généralisée de l’association TDF + didanosine dans notre établissement, qui a atteint un pic en 2003 chez environ 35% des patients sous traitement antirétroviral. L’administration concomitante de TDF et didanosine était populaire à cette époque en raison de sa simplicité 1 pilule administrée une fois par jour, une tolérance gastro-intestinale relativement bonne, et une évitement de résistance chevauchante. Cette attractivité a toutefois rapidement disparu lorsque des diminutions inattendues et apparemment parodiques du nombre de CD4 [9], mitochondriale En outre, une étude ouverte a été prématurément interrompue lorsqu’un taux élevé d’échec virologique a été noté chez des patients naïfs de médicaments recevant du TDF plus. didanosine [11] Tous les patients de cette étude hébergeaient des virus avec M184V au moment du Les résultats similaires ont été obtenus en utilisant la combinaison de TDF plus abacavir plus lamivudine chez des individus naïfs [12]. Les deux résistances croisées sont dues à la sélection de K65R et aux interactions intracellulaires entre TDF. et didanosine et abacavir ont expliqué tous ces résultats Bien que cette connaissance ait modifié l’utilisation du TDF, il ne fait aucun doute que la disponibilité de la co-formulation du TDF avec l’emtricitabine en une seule pilule a rendu l’utilisation continue du TDF très attrayante. , ce changement dans l’utilisation de TDF au cours des 2 dernières années a été associée à une réduction spectaculaire de l’incidence de K65RIt devrait noter que le modèle le plus répandu de résistance au TDF dans notre étude était la présence de T3 TAM dont M41L et / ou L210W Ceci est principalement attribuable au fait que la plupart des patients qui ont connu un échec du traitement au TDF avaient déjà été exposés à la zidovudine et / ou à la stavudine. La corrélation entre la présence de TAM et de K65R a déjà été démontrée [2, 3], et les patients prenant de la zidovudine en association avec le TDF ne développent généralement pas d’infection par le virus K65R Dans notre étude, la plupart des échecs du TDF des années se sont produites chez des sujets porteurs de virus porteurs de plusieurs TAM; par conséquent, K65R n’est plus une préoccupation majeure D’autres changements potentiels associés à la résistance au TDF, tels que les inserts au codon 69 ou K70E, sont très rares et sont généralement observés chez les patients porteurs de plusieurs TAM ou K65R, respectivement. avec K65R chez les patients infectés par le VIH qui présentent un échec du traitement antirétroviral a significativement diminué ces dernières années, à <1% des patients recevant un TARV, malgré un taux relativement élevé et stable de prescription de TDF dans le cadre des régimes antirétroviraux. l'utilisation du TDF et, en particulier, l'évitement de la coadministration avec la didanosine semblent expliquer cette observation

Remerciements

Soutien financier Fundación Investigación y Educación en SIDA, Instituto de Salud Carlos III-Redes Tematicas de Investigación Cooperativa RD06 / 006, Agencia Lain Entralgo, et Fondo de Investigaciones Sanitarias projets CP06 / 00284 et PI06 / 1826 Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit

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