Caractéristiques cliniques de la bactérémie des Clostridium: examen d’une zone rurale

Nous avons cultivé des échantillons de sang provenant de patients qui vivaient dans une zone rurale avec des lits d’hôpitaux de soins aigus. Nous avons examiné rétrospectivement les hémocultures qui ont donné des espèces de Clostridium, provenant de différents patients hospitalisés. par hôpital,% La source de l’espèce Clostridium était un site gastro-intestinal chez les patients% L’espèce Clostridium la plus fréquemment identifiée était Clostridium perfringens chez [%] des patients, suivie de Clostridium septicum chez [%] Trente et un patients% were ans , les patients% avaient le diabète sucré, et la malignité sous-jacente était présente dans les patients% Le taux de mortalité des patients dont la condition avait été gérée chirurgicalement était%; Pour les patients dont les conditions nécessitaient une prise en charge médicale, le taux de mortalité était de 100%. La bactériémie à Clostridium chez ces patients avait généralement une source gastro-intestinale, elle était souvent survenue chez des patients souffrant de pathologies sous-jacentes graves.

Au cours de la première moitié du siècle, les infections à Clostridium perfringens étaient associées à des infections des tissus mous et des muscles extrêmement graves, telles que la gangrène gazeuse, qui se produisaient souvent chez les patients contaminés par des fèces, des plaies de guerre, septicémie septique, ou avortement septique Cependant, au cours des dernières années, avec des améliorations dans les techniques bactériologiques anaérobies et une culture anaérobie plus systématique , il est apparu que les bacilles anaérobies, gram-positifs et sporulants constituent le genre Clostridium sont inhabituelles, mais pas rares, causes d’infections tissulaires et sanguines Les patients infectés par ce micro-organisme présentent un large éventail de présentations cliniques Dans d’autres examens dans lesquels des échantillons de sang ont été prélevés chez des patients dans des établissements tertiaires, seuls % de tous les isolats obtenus en culture hématologique ont révélé une septicémie à Clostridium; parmi ceux-ci, C perfringens était le microorganisme le plus fréquemment identifié dans le sang, représentant de% à ⩾% des isolats . Au cours des dernières années, des études observationnelles de grands hôpitaux métropolitains ont souligné que l’isolement clostridial dans les hémocultures était secondaire à de multiples sources possibles. , incluant: contamination; bactériémie transitoire, souvent d’une source inconnue; fuite intestinale traumatique ou chirurgicale ou abcès; et, rarement, une infection tissulaire gazeuse, telle qu’une cholécystite emphysémateuse, une crépite crépitante, une fasciite ou une myonécrose. Avec des changements dans les facteurs épidémiologiques humains associés à l’infection, des articles plus récents se sont intéressés à la bactériémie clostridienne spontanée chez des hôtes compromis. , comme les patients atteints de diabète, d’adénocarcinome du côlon, de lymphome ou de leucémie [, -] Comme les examens cliniques récents concernant la bactériémie anaérobie, y compris la bactériémie clostridienne, ont principalement présenté des données obtenues dans les grands hôpitaux métropolitains , nous avons entrepris examen rétrospectif des cas de bactériémie à Clostridium dans un milieu rural pour voir si les caractéristiques cliniques et les facteurs épidémiologiques variaient de ceux présentés dans les rapports qui se sont concentrés sur les zones urbaines

Matériaux et méthodes

Évaluation clinique La Crosse, Wisconsin, est une petite ville avec une population de ~, dans un comté avec une population de & lt ;, La population de la communauté rurale environnante en contribue une autre, à la base de référence. On a analysé rétrospectivement des échantillons de sang prélevés chez des patients des deux établissements et cultivés de janvier à décembre, puis analysé les résultats cliniques de tous les patients présentant des hémocultures positives pour les espèces de Clostridium. associés à une source génitale ou gastro-intestinale féminine probable pour les espèces de Clostridium et les cas survenus chez des patients qui présentaient des symptômes ou des signes de septicémie étaient considérés comme étant causés par des contaminants. Les patients présentant des infections localisées, comme les ulcères du pied ou la diverticulite avoir une bactériémie transitoire si elles avaient seulement des fièvres de brève durée d uration, & lt; h et aucun symptôme persistant ou signe d’infection Tous les autres cas ont été considérés comme une septicémie clostridienne. Ces cas ont été classés en fonction de la source originale probable d’infection à Clostridium, et ils ont été subdivisés en catégories de «sepsis nécessitant des interventions chirurgicales» ou «Les tableaux de tous les patients chez lesquels une bactériémie ou une septicémie était présente ont été examinés pour l’âge, le sexe, l’état prémorbide, la présence de tumeurs malignes, l’American Society of Anesthesiology ASA classification, antécédents pertinents, résultats des tests physiques et de laboratoire et données radiographiques Lorsqu’ils sont disponibles, les rapports d’autopsie ont également été examinés. Évaluation microbiologique Au cours de la période d’étude, des échantillons de sang prélevés chez des patients des deux hôpitaux ont été traités au moyen d’une technique similaire En général, tous les échantillons de sang ont été cultivés aérobic y – mL et anaérobie – mL par la méthode BACTEC non radiométrique Becton Dickinson Des cultures d’échantillons de sang positifs pour Clostridium ont été repiquées sur gélose au sang de soja trypsique ou gélose au chocolat, puis sur thioglycolate additionné d’hémine et d’isolats de vitamine K qui ne sont pas cultivées en aérobie ont été repiquées sur gélose au sang infusion cerveau-coeur et plaques de gélose au sang de pois qui ont été complétées avec de l’hémine et de la vitamine K Anaerobe plaques ont été incubées pour l’utilisation du système GasPak pot Becton DickinsonToutes les tiges anaérobies Gram positif ont été évalué, et toutes les tiges du genre Clostridium ont été davantage identifiées, si possible, aux espèces. Les caractéristiques phénotypiques qui ont été testées sont les suivantes: la présence de la sporulation lorsqu’elle est démontrée; la présence d’hémolyse à double zone; gélatinase par l’utilisation de gélose gélatine; activité de la lécithinase avec de la gélose au jaune d’oeuf; et, lorsque cela est indiqué, indole, nitrate, esculine, catalase et fermentation des sucres, par chromatographie en phase gazeuse

Résultats

Des échantillons de sang qui ont été obtenus pour la culture au cours de la période d’étude, un total de cultures% étaient positifs pour les espèces de Clostridium; ces échantillons ont été obtenus chez des patients sur un total de, hospitalisations, pour une incidence de bactériémie clostridienne chez les patients hospitalisés de% aucun cas survenus chez des patients non hospitalisés Le nombre d’échantillons sanguins obtenus pour la culture par an et le nombre de ces cultures étaient positifs pour Clostridium par an étaient relativement constants tout au long de la période d’étude. Les sources probables pour les espèces de Clostridium qui ont été obtenues en culture hémorragique sont listées dans le tableau Les isolats récupérés chez les patients% avaient une source génitale féminine ou gastro-intestinale; de ces patients avaient des isolats avec une source dans le côlon des patients atteints de cancer de l’intestin, des patients atteints de colite pseudomembraneuse, des patients atteints d’appendicite ou de diverticulite, et un patient avec une déchirure traumatique du rectum La deuxième source la plus commune était le poumon, ce qui était le cas %, y compris les patients ayant subi une aspiration dont une fistule trachéo-oesophagienne due à un adénocarcinome, des patients atteints d’adénocarcinome des poumons et un patient présentant un empyème

Table View largeTélécharger les sources d’espèces de Clostridium dans des cultures d’échantillons de sang prélevés chez des patients à La Crosse, Wisconsin, -Table View largeTélécharger des sources d’espèces de Clostridium dans des cultures d’échantillons de sang prélevés chez des patients à La Crosse, Wisconsin les patients qui étaient considérés comme ayant des cultures positives cliniquement significatives pour la bactériémie à Clostridium sont inclus dans le tableau L’espèce la plus commune était C perfringens, suivie de Clostridium septicum

Tableau View largeTélécharger slideClostridium espèces identifiées dans les hémocultures des patientsTable View largeTélécharger slideClostridium espèces identifiées dans les hémocultures des patientsTrente et un patients% âgés de ⩾ ans Les conditions sous-jacentes des patients qui ont eu une bactériémie clostridienne sont détaillées dans le tableau La condition sous-jacente la plus courante était maligne, souvent associée à la chimiothérapie, la radiothérapie, ou les deux Le diabète et la neutropénie étaient également relativement fréquents La plupart des patients avaient une classification ASA de ⩾

Tableau View largeTélécharger DiapositiveTendances des patients atteints de septicémie à ClostridiumTable View largeDownload slideDétentes sous-jacentes des patients avec septicémie à ClostridiumDeux patients sont décédés, pour un taux de mortalité global de% Parmi les patients dont les conditions étaient médicalement contrôlées,% sont décédés; des patients dont les conditions auraient pu être prises en charge chirurgicalement,% sont morts. Les procédures chirurgicales incluaient un drainage abcéde ouvert chez les patients, un drainage de l’abcès dirigé par un scanner; résection intestinale ou opération majeure dans; opération modérée, c.-à-d., appendicectomie et diverticulite avec abcès localisé nécessitant un drainage et une résection minimale; dans ; l’élimination de l’obstruction biliaire dans; et d’autres procédures chirurgicales chez Trente-quatre patients ont été identifiés comme ayant eu une condition pour laquelle une intervention chirurgicale était un traitement standard; chez ces patients, la source septique n’a pas été reconnue à temps, les patients n’étaient pas candidats à la chirurgie en raison de la présence de conditions sous-jacentes, ou les deux. Par conséquent, le taux de mortalité des patients non-chirurgicaux était similaire Au cours de la période d’étude, les isolats de C perfringens retrouvés sur n’importe quel site de culture étaient sensibles à la pénicilline, au céfmétazole, à la clindamycine et au métronidazole, tandis que les isolats d’espèces non C perfringens excluant Clostridium difficile étaient sensibles à la pénicilline,% sensibles au cefmetazole,% sensibles à la clindamycine et% sensibles au métronidazole Parce que la plupart des patients atteints de bactériémie ont reçu un traitement antibiotique initial approprié, et parce que le nombre d’espèces de Clostridium résistantes aux antibiotiques, telles que Clostridium tertium isolats et des isolats de Clostridium ramosum, était faible, aucune analyse de l’efficacité de Nous avons constaté que le tractus intestinal était la principale source de la bactériémie à Clostridium: des cultures d’échantillons sanguins ont donné un autre micro-organisme intestinal en plus des espèces de Clostridium, dont la plus fréquente était Escherichia coli [%]. avaient subi un drainage chirurgical ont été trouvés pour avoir des espèces de Clostridium dans des échantillons de pus; habituellement, il s’agissait des mêmes espèces isolées des hémocultures et souvent mélangées avec d’autres flores bactériennes intestinales. Bien qu’aucun cas de myonécrose clostridienne n’ait été mis au point, une femme atteinte de septicémie septicémique associée à une neutropénie a développé une myosite localisée du veau. L’infection n’a été retrouvée que chez des patients ayant subi un traumatisme lié à l’exploitation – un fermier a développé une fuite rectale après s’être fracturé le bassin lors d’un accident dû au renversement d’un tracteur. Aucun patient n’a présenté de signes cliniques de myonécrose clostridiale. Il convient de noter qu’il n’y a eu aucun cas de gangrène gazeuse liée à un traumatisme, une infection par balle ou une infection sous-cutanée associée à une consommation abusive de stupéfiants.Une patiente a développé une hémolyse sévère due à une septicémie de C perfringens secondaire à une cholécystite emphysémateuse. le service des urgences, h Le taux initial d’hémoglobine était de mg / dL et son taux d’hématocrite centrifugé était de% Gram coloration d’un échantillon sanguin révélant des bâtonnets gram-positifs avec des globules rouges rompus, et son échantillon sanguin anticoagulé révélait une hémolyse spontanée marquée du sang B malgré les tentatives de réanimation. patiente, elle est décédée d’un choc septique, d’une coagulation intravasculaire disséminée et d’une insuffisance rénale et autre multiorganisation dans les heures qui ont suivi son admission.

Figure Vue largeDownload, coloration de Gram de l’échantillon sanguin montrant des globules rouges hémolysés et des bâtonnets gram-positifs chez un patient présentant une hémolyse sévère due à une septicémie écrasante de Clostridium perfringens secondaire à une cholécystite emphysémateuse hématopoïétique droite, sang héparinisé montrant de l’hémoglobine libre dans le plasma. échantillon montrant des globules rouges hémolysés et des bâtonnets gram-positifs chez un patient présentant une hémolyse sévère due à une septicémie écrasante de Clostridium perfringens secondaire à une cholécystite emphysémateuse Droite, sang hématiné montrant de l’hémoglobine libre dans du plasma

Discussion

Nous avons trouvé une incidence plus faible de bactériémie clostridiale% des hémocultures et% par hospitalisation que les études récentes Cependant, les facteurs épidémiologiques, contrairement à ceux qui ont eu lieu au début du siècle, étaient similaires à ceux décrits dans les rapports plus récents Plus précisément, la source prédominante de septicémie clostridienne chez ces patients était le tractus gastro-intestinal, mais ce n’était pas le résultat de blessures traumatiques pénétrantes. L’absence de plaies traumatiques dans cette étude est probablement différente de celle d’un hôpital de grande ville; la population desservie par les centres médicaux de La Crosse n’a pas eu de problème significatif avec les blessures par balle et l’injection de drogues, qui sont malheureusement courantes dans les grandes villes américaines et européennes Par conséquent, nos cas ont tendance à être de nature clinique ceux qui ont été signalés ailleurs; En Amérique rurale, la septicémie à Clostridium est analogue à la septicémie à Enterobacteriaceae – les deux cas surviennent habituellement chez les patients présentant des anomalies sous-jacentes des mécanismes de défense qui permettent l’infection. notre expérience avec des infections à bâtonnets aérobies gram-négatives significatives chez des patients présentant des plaies traumatiques d’origine fermière , nous n’avons pas trouvé d’infections traumatiques de ce type dans cette revue rétrospective. Nous pensons que c’est parce que des patients avec des plaies sont observés dans la région de La Crosse reçoivent un débridement chirurgical rapide et un traitement antibactérien Bien que l’un des patients soit décédé d’une septicémie clostridiale fulminante avec hémolyse massive, vraisemblablement due à la phospholipase C , la plupart des infections avaient tendance à être plus bénignes. était souvent un marqueur pour le clinicien à évaluer pour un dérivant la maladie et la source et décidant, en plus de l’opportunité d’initier une antibiothérapie dirigée contre les entérobactéries et les anaérobies, qu’une intervention chirurgicale ou un drainage dirigé vers l’image était nécessaire La nécessité d’une intervention chirurgicale a été déterminée dans la plupart des cas par radiographie Comme les tomodensitogrammes, les IRM et les échographies Parmi les patients qui avaient un traitement antibactérien pouvant être évalué à l’aide de schémas posologiques récemment recommandés pour les infections mixtes anaérobies-aérobies mixtes , seuls les patients recevaient un traitement antibactérien inapproprié au traitement. situation clinique Par conséquent, sur la base de cette étude, aucune conclusion ne peut être tirée concernant l’efficacité des agents antimicrobiens anticlostridiens. Cependant, une thérapie antibactérienne inappropriée pour les anaérobies, en général, semble avoir des conséquences graves pour les patients. qui reflète l’état sous-jacent pauvre des patients, était% Parce que ce taux de mortalité élevé wa La bactériémie clostridienne reste un marqueur clinique potentiellement sérieux, moins fréquemment à cause de la virulence clostridiale, et plus fréquemment en raison de la gravité des maladies médicales associées chez les patients âgés et immunodéprimés. |

Épidémiologie et sévérité relative des sous-types de grippe à Singapour pendant la période post-pandémique |

Nous avons comparé l’épidémiologie des sous-types et étudié les preuves de l’immunité hétérotypique par régression logistique multivariée à l’aide d’un modèle généralisé. Nous avons comparé les données démographiques et les échantillons sanguins d’octobre à septembre. estimation de l’équation Pour examiner les différences de sévérité entre les sous-types selon l’âge, nous avons utilisé des lopins de lissage pondérés localement LOESS pour les taux d’hospitalisation et avons exploré les effets de cohorte de naissance en référence aux années de pandémie; Résultats: Avoir plus de membres du ménage âgés de – ans et utiliser fréquemment les transports publics augmente le risque d ‘infection, alors que les anticorps préexistants contre le même rapport de cotes du sous – type [OR],; P = et infection grippale antérieure contre des infections hétérotypiques OU; P = la sévérité protectrice AHNpdm a atteint un sommet chez ceux nés autour, tandis que la sévérité AHN était moindre chez les plus jeunes et augmentait jusqu’à ce qu’elle dépasse AHNpdm chez ceux nés en ou plus tôt. Une analyse plus approfondie a montré que la sévérité de AHNpdm était inférieure à ou plus tôt P = et vice versa pour ceux nés dans ou après P & lt; , Nos résultats suggèrent que les expositions infantiles ont eu un impact à long terme sur les réponses immunitaires en accord avec la théorie du péché antigénique. Ceci, en plus des observations sur la protection croisée à court terme, a des implications pour la vaccination et la grippe. stratégies d’atténuation de l’épidémie et de la pandémie

HNpdm, séroépidémiologie, protection croisée, sévérité, effet de cohorte de naissanceUn nouveau virus grippal A d’origine porcine est apparu aux Etats-Unis et au Mexique et s’est répandu dans le monde Singapour a détecté son premier cas en mai L’épidémie initiale de grippe AHNpdm a atteint un sommet au début d’août , a diminué en septembre , et a été suivi par d’autres épidémies qui se sont chevauchées temporellement avec une épidémie de grippe AHN et une circulation continue de grippe B La pandémie AHNpdm a fourni une occasion rare de comparer l’épidémiologie entre émergence et endémie virus de la grippe et d’étudier les interactions potentielles Les virus de la grippe pandémique de et remplacé leurs homologues de la grippe A saisonnière; L’AHNPdm a été déplacé par l’émergence de A / Singapore // HN, qui à son tour a été déplacé par A / HongKong // HN Après, le virus pandémique AHNpdm a déplacé la souche saisonnière circulante AHN mais pas le sous-type AHN. l’infection peut conférer une protection croisée limitée contre d’autres sous-types. Cependant, en plus des études menées pendant la pandémie qui ont montré une corrélation entre l’infection antérieure par des sous-types de grippe saisonnière et la grippe pandémique A / Singapour / HN, la – ou les effets hétérotypiques de protection croisée restent peu caractérisés De plus, les pandémies de grippe antérieures ont été associées à un «changement d’âge» dans la mortalité par rapport à la grippe saisonnière Pendant la pandémie, il y a eu plus d’hospitalisations dans les groupes d’âge plus jeunes. et vice versa pour les personnes âgées , mais les évaluations objectives manquent pour savoir si elles reflètent des différences dans l’âge spécifique. Nous avons étudié les facteurs de risque d’infection par les souches circulantes de grippe AHNpdm, AHN et B prédominantes après l’épidémie initiale d’AHNpdm à Singapour et cherché des preuves d’une éventuelle protection croisée. Nous avons également combiné l’incidence de la séropositivité avec les données sur les hospitalisations pour explorer les différences liées à l’âge dans la gravité de l’infection entre les sous-types de la grippe.

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Aperçu de la conception de l’étude

Les participants de l’étude de cohorte multiethnique accueillie à l’Université nationale de Singapour NUS ans ont été invités à participer à une étude sur la pandémie de grippe AHNpdm Les participants consentants ont été réinscrits, et le suivi s’est poursuivi pendant la mission. Période de pandémie tardive à Le comité d’éthique de NUS a approuvé l’étude

Collecte de données et d’échantillons et essais en laboratoire

Chaque participant consentant a contribué jusqu’à des échantillons de sang, échantillons a à f, prélevés à divers moments jusqu’à septembre Figure A; cette analyse se concentre sur les derniers échantillons Les données démographiques, de ménage et de mode de vie ont été collectées lors de l’inscription, avec des questionnaires supplémentaires coïncidant avec des échantillons ultérieurs pour détecter les événements de vaccination antigrippale par intervalles.

Figure Vue largeDownload slideA, Analyse temporelle des réactions sérologiques et de la réaction en chaîne par polymérase Cas de grippe positifs au PCR détectés par le Laboratoire national de santé publique Système de surveillance NPHL B, Admissions à l’hôpital Tan Tock Seng TTSH Le graphique linéaire indique le nombre hebdomadaire de AHNpdm brun-rouge. AHN jaune, et cas d’influenza B bleu PCR-positifs parmi les échantillons de maladie grippale soumis par les médecins généralistes et les polycliniques au NPHL ou à l’hôpital TTSH Échantillon a: juin – juin; échantillons prélevés pour la plupart sur la participation antérieure à la cohorte multiethnique; non représenté sur la figure Échantillon b: août – août; – semaines après le premier pic de la pandémie; non illustré dans la figure Echantillon c: octobre – octobre; – semaines après la fin de la première période d’activité épidémique HNpdm. Échantillon d: avril – avril; avant le mois de mai, la période d’épidémie de grippe la plus commune à Singapour, et après la deuxième période épidémique la plus commune généralement entre Décembre et Février Echantillon e: Juillet – Juillet; – semaines après l’échantillonnage d Échantillon f: septembre – septembre; – semaines après l’échantillon e Abréviations: PHL, Laboratoire national de santé publique; PCR, amplification en chaîne par polymérase; TTSH, Hôpital Tan Tock SengFigure Voir grandTélécharger la diapositiveA, Chronologie des analyses sérologiques et réaction en chaîne par polymérase Cas de grippe positifs au PCR détectés par le Laboratoire national de santé publique Système de surveillance NPHL B, Admissions à l’hôpital Tan Tock Seng TTSH Cas AHNpdm brun-rouge, AHN jaune et bleu B positifs pour la PCR parmi les échantillons de maladie grippale soumis par les médecins généralistes et les polycliniques au NPHL ou à l’hôpital TTSH Échantillon a: juin – juin; échantillons prélevés pour la plupart sur la participation antérieure à la cohorte multiethnique; non représenté sur la figure Échantillon b: août – août; – semaines après le premier pic de la pandémie; non illustré dans la figure Echantillon c: octobre – octobre; – semaines après la fin de la première période d’activité épidémique HNpdm. Échantillon d: avril – avril; avant le mois de mai, la période d’épidémie de grippe la plus commune à Singapour, et après la deuxième période épidémique la plus commune généralement entre Décembre et Février Echantillon e: Juillet – Juillet; – semaines après l’échantillonnage d Échantillon f: septembre – septembre; – semaines après l’échantillon e Abréviations: PHL, Laboratoire national de santé publique; PCR, amplification en chaîne par polymérase; Les tests HI d’inhibition de l’hémagglutination ont été réalisés selon les protocoles standards du Centre collaborateur de l’OMS pour la référence et la recherche sur la grippe à Melbourne, en Australie, comme décrit précédemment [, Les titres IH ont été exprimés comme l’inverse de la dilution la plus élevée du sérum où l’hémagglutination a été empêchée de: jusqu’à un maximum de: et analysée sur une échelle logarithmique avec des titres & lt; et ≥ assigné une valeur de et, respectivement, pour détecter l’infection, nous avons utilisé les souches suivantes, qui correspondaient à celles du vaccin de l’hémisphère Sud : A / Californie // HN, A / Wisconsin // HN, an A / Perth // HN-like virus, et B / Brisbane // B / Victoria // – lignée

Analyses de données

Bien que la grippe A et B soient des types de grippe techniquement différents, par commodité, nous référons AHNpdm et AHN et B comme différents sous-types de grippe, avec protection croisée entre différents sous-types et protection contre le même sous-type comme protection hétérotypique et homotypique. augmentation ou une augmentation plus importante des titres d’anticorps HI que la séroconversion au sous-type de grippe correspondant entre deux échantillons successifs. Lors de la détermination de l’infection, les observations d’intervalles spécifiques avec vaccination antigrippale auto-déclarée ont été exclues. La souche HNpdm après octobre pourrait potentiellement induire une séroconversion indiscernable de l’infection. L’analyse s’est concentrée sur les événements de séroconversion entre les échantillons recueillis en d et f et le dernier échantillon disponible de sérums b ou c entre les échantillons a et c qui chevauche l’épidémie initiale d’AHNpdm à Singapour. m utilisé Évaluer l’infection antérieure par AHNpdm Étant donné que certains facteurs d’intérêt, par exemple une infection antérieure avec des sous-types identiques et différents, peuvent changer au cours de l’étude, nous avons défini des périodes de séroconversion pour chaque participant. entre les échantillons c à d, période de d à e, et période de e à f Figure; Le premier échantillon de chaque paire a été défini comme étant l’échantillon antécédent. Il s’agissait généralement de l’échantillon c pour la période sauf pour les participants qui manquaient l’échantillon c où l’échantillon b était utilisé et les échantillons d et e pour les périodes et, respectivement Pour le résultat binaire de l’infection sérologiquement détectée à chacun des sous-types pour chaque période Dans l’analyse stratifiée par sous-type, l’unité d’analyse était la période participante, chaque participant contribuant jusqu’aux observations. Nous avons également effectué une analyse combinant observations pour tous les sous-types. où chaque participant contribuait à des observations de sous-type de participant Pour prendre en compte un regroupement potentiel d’observations du même participant, nous avons utilisé un modèle logistique avec équation d’estimation généralisée GEE En utilisant des analyses univariées et multivariées, nous avons évalué les associations , y compris démographique, lifestyl e, et caractéristiques du ménage, et pour chaque période d’évaluation, vaccination auto-déclarée, titre antécédent d’anticorps au sous-type correspondant, et antécédents d’infection dans la période précédant immédiatement celle évaluée, ou plus il y a des périodes Dans certains cas De plus, en raison de l’utilisation de spécimens en banque pour l’échantillon principalement d’avant juin, les tests HI entre les échantillons a et c ne pouvaient pas être utilisés pour évaluer avec précision les infections AHN et B avant la période précédente. observations Ces observations étaient, par commodité, supposées n’avoir aucune infection dans la période précédente dans l’analyse multivariée; voir Tableau supplémentaire Les interactions potentielles entre la période de temps et d’autres variables ont été prises en compte dans les analyses spécifiques aux sous-types ainsi que les interactions indiquant les différences dans les facteurs de risque entre les sous-types significatifs à P & lt; Utilisation du test de Wald Dans tous les autres cas, la signification statistique a été définie comme P & lt; Le nombre d’hospitalisations par infection a été utilisé comme un indicateur de la sévérité de la maladie, les infections dans la communauté étant estimées en multipliant la séro-incidence des cohortes par la population du recensement de Singapour et la charge hospitalisation extrapolée à partir de toutes les réactions en chaîne admissions de grippe au cours de la période d’étude à l’hôpital TTSH de Tan Tock Seng, un grand hôpital général de soins tertiaires aigus dans le centre de Singapour couvrant% des patients hospitalisés adultes; Nous avons calculé les ratios d’incidence, d’hospitalisation et d’hospitalisation pour différents sous-types de grippe en utilisant des courbes de lissage pondérées localement LOESS lissées avec un intervalle de temps pour étudier les variations dépendantes de l’âge. en utilisant à la fois l’incidence de la séro-incidence brute et l’incidence sérique ajustée du modèle GEE logistique, voir Matériel supplémentaireNous avons utilisé R Statistical Software v R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche pour toutes les analyses

RÉSULTATS

% De l’étude de cohorte multiethnique de cette étude initiale, ont été réinscrits, et ont contribué ou plus d’échantillons de sérum appariés pour l’évaluation des événements de séroconversion Nous avons assigné des échantillons appariés à période, à période, et à période La période incluait l’observation qui manquait l’échantillon d et une autre qui manquait d et e, où la séroconversion a été évaluée entre c et e et c à f, respectivement Période incluse observations manquant échantillon e, avec séroconversion évaluée entre d et f Période Les assignations pour ces observations avec des échantillons sautés étaient basées sur le point médian entre les dates de suivi antérieures et postérieures pour les paires d’échantillons impliquées. Il n’y a pas eu de changements significatifs dans les facteurs démographiques et domestiques. et les infections sérologiquement détectées avec la grippe AHNpdm, AHN et AHNB, respectivement Chez les individus, dont la séroconversion a atteint ou plus de sous-types au cours de la période d’étude Parmi ceux-ci, les individus séroconvertis à ou plus sous-types dans la même période et ont été exclus de toutes les analyses ultérieures voir Discussion

Tableau Comparaison des variables de l’étude dans la population étudiée au moment de l’inscription et au cours des périodes successives Étude Variable Nombre de participants Inscription, n = Période, n = Période, n = Période, n = Âge en janvier, y – – – – – ≥ Sexe Masculin Féminin Race Malais chinois Indiens et autres Type de logement Chambres ou logements sociaux plus petits Logements publics Logements publics ou logements privés Travail Non Oui Fréquence d’utilisation des transports publics Faible Élevée Non des membres du ménage, portée moyenne & lt; ans – – – – – ans – – – – & gt; ans – – – – Vaccin autodéclaré Non NA Vacciné ≥ Périodes passées NA Vacciné dans la période précédente NA Évènements de séroconversiona Influenza AHNpdm NA Influenza AHN NA Influenza B NA Preuve sérologique d’infectionb Influenza AHNpdm NA Influenza AHN NA Influenza B NA Variable de l’étude Non de Participants Inscription, n = Période, n = Période, n = Période, n = Âge à Jan, y – – – – – ≥ Sexe Homme Femme Race Chinois Malais Indien et autres Type de logement chambres ou petites salles de logements sociaux logements publics Logement ou logement privé Travail Non Oui Fréquence de l’utilisation des transports publics Faible Élevée Non des membres du ménage, gamme moyenne & lt; ans – – – – – ans – – – – & gt; ans – – – – Vaccin autodéclaré Non NA Vacciné ≥ Périodes passées NA Vacciné dans la période précédente NA Événements de séroconversiona Influenza AHNpdm NA Influenza AHN NA Influenza B NA Preuve sérologique d’infectionb Influenza AHNpdm NA Influenza AHN NA Influenza B NA Sauf indication contraire, les cellules donnent le nombre d’observations avec des pourcentages de colonne entre parenthèsesaInclut les séroconversions qui peuvent être dues à la vaccination contre la grippebExclut les observations avec antécédents de vaccination autodéclarés dans cette période, avec le nombre d’observations pour les périodes, et étant, et, respectivement de l’activité grippale, la séro-incidence est bien corrélée avec le nombre d’infections grippales confirmées par PCR chez les personnes âgées de plusieurs années à partir des soins primaires dans les données de surveillance recueillies par le National Public Health L corrélation aberrante du coefficient de Pearson, R =; P & lt; ; voir la figure supplémentaire, ainsi que les hospitalisations R =; P =

Diminution du risque de réinfection avec un sous-type alternatif parmi ceux qui ont déjà été infectés

Parmi les participants ayant une infection grippale avec le même sous-type ou un autre sous-type au cours de la période précédente, les risques d’infection par AHNpdm, AHN et la grippe B Figure A-C étaient respectivement inférieurs à la moyenne de chaque cohorte comme pour la moyenne sur l’ensemble de la période d’étude, voir le tableau supplémentaire pour le calcul des risques d’infection. Il n’y a eu que des exceptions: des participants avec des AHNpdm antérieurs réinfectés avec AHN en période; des participants ayant déjà été infectés par le virus de la grippe B et réinfectés par AHN au cours de la période; et des participants ayant déjà été réinfectés par le virus de l’influenza aviaire à la grippe A au cours de la période supplémentaire de la figure A-C, respectivement; Les dénominateurs étaient relativement petits dans les derniers cas. Après un regroupement des observations pour tous les sous-types sur toutes les périodes, le risque moyen d’infection par période par un seul sous-type était de% Cependant, le risque de réinfection était significativement plus faible chez les personnes ayant une infection AHNpdm précédente %, P =, infection précédente avec un sous-type alternatif%, P =, et infection précédente avec un sous-type%, P = Le risque d’infection parmi ceux précédemment infectés par le même sous-type était également inférieur à%, mais pas significativement ; Figure

Figure Vue largeDownload slideRisque d’infection par la grippe AHNpdm A, AHN B, grippe BC et tous les sous-types D dans chaque période évaluée chez les participants infectés au cours de la période précédente Les triangles rouge, jaune et bleu indiquent le pourcentage de participants sérologiquement infectés dans chaque évaluation Période qui ont été infectées sérologiquement au cours de la période précédente avec AHNpdm, AHN, influenza B, respectivement losanges noirs, carrés orange, et cercles violets donnent des pourcentages moyennés pour tout sous-type, un sous-type hétérotypique et le même sous-type homotypique. sont% Intervalles de confiance CI Les barres vertes avec une barre horizontale indiquent le risque moyen d’une infection sérologiquement détectée par sous-type, avec% d’IC ​​pour toutes les observations de participants avec ou sans infection précédenteFigure View largeDownload slideRisque d’infection par la grippe AHNpdm A, AHN B, influenza BC, et tous les sous-types D dans chaque période évaluée parmi les participants qui w Les triangles rouge, jaune et bleu indiquent le pourcentage de participants sérologiquement infectés dans chaque période évaluée qui ont été infectés sérologiquement au cours de la période précédente avec AHNpdm, AHN, influenza B, respectivement losanges noirs, carrés orange et cercles violets. pourcentages moyennés pour un sous-type, un sous-type hétérotypique alternatif et le même sous-type homotypique, respectivement Barres d’erreur lignes verticales sont% intervalles de confiance CI Les barres vertes avec une barre horizontale horizontale indiquent le risque moyen d’une infection sérologiquement détectée par sous-type, toutes les observations de participants avec ou sans infection antérieure

Facteurs de risque d’infection

Dans les analyses multivariées, les titres d’anticorps au même sous-type dans l’échantillon antécédent étaient inversement associés à la séroconversion à tous les sous-types OR; % intervalle de confiance [CI], à; La figure A, AHNpdm OR,; % CI, à; Figure B, et AHN OR,; % CI, à; Figure C Figure A montre également que l’infection avec un sous-type de remplacement dans la période précédente réduit les chances d’infection OU; % CI, à; l’effet protecteur était plus faible et non significatif si l’infection antérieure était survenue il y a des périodes OU; % IC, à Avoir plus de membres du ménage âgés de – ans significativement augmenté le risque d’infection à tous les sous-types OU; % CI, à, AHN OU,; % CI, à, et influenza B OR,; % CI, à; La figure D et les probabilités d’infection ont augmenté avec un plus grand nombre de membres du ménage âgés de moins de 18 ans. années pour AHN OU; % IC, à la figure A montre également des associations significatives avec l’âge – années: OR,; % CI, et ethnicité Malais: OR,; % CI, à; Indien et autres: OU,; % IC, et augmentation significative du risque d’infection avec une utilisation plus fréquente des transports en commun OU; % CI, à

Figure Vue largeTélécharger des analysesUnivariable et multivariable des facteurs de risque possibles d’infection sérologiquement détectée à tous les sous-types combinés, AHNpdm, AHN, et les panels A et D de la grippe B, respectivement Le risque relatif d’infection sérologiquement détectée sur les analyses univariées est représenté par les diamants bleus. le rapport de cotes pour une infection sérologiquement détectée sur des analyses multivariées est indiqué par des cercles verts, avec des barres d’erreur pour des intervalles de confiance en% Les symboles fermés et les symboles ouverts indiquent des résultats significatifs et non significatifs à P & lt; Les modèles multivariables incluent toutes les variables représentées sur la figure, à l’exception de quelques variables incluant une infection homotypique antérieure et une infection hétérotypique antérieure sur les graphes B à D, où elle est non calculable Pour le panel A, les termes d’interaction sont sous-type Période × nombre de membres du ménage âgés de moins de ans, sous-type × nombre de membres du ménage âgés de moins de deux ans et période × sous-type Pour le panel B, les termes d’interaction comprennent période × travail et période × les termes d’interaction incluent la période x nombre de membres du ménage âgés de plusieurs années Aucun terme d’interaction n’a été inclus pour le modèle dans le panel C Abréviation: HHM, membre du ménageFigure Voir grandTélécharger DiapositiveDiffusions et analyses multivariées des facteurs de risque possibles d’infection sérologiquement détectée à tous les sous-types combinés, AHNpdm , AHN, et les panels de la grippe B A à D, respectivement Le rapport de cotes sérologiques Les odeurs rapportées pour une infection sérologiquement détectée sur des analyses multivariables sont désignées par des cercles verts, avec des barres d’erreur pour des intervalles de confiance en%. Les symboles fermés et les symboles ouverts indiquent des résultats significatifs et non significatifs à P & lt; Les modèles multivariables incluent toutes les variables représentées sur la figure, à l’exception de quelques variables incluant une infection homotypique antérieure et une infection hétérotypique antérieure sur les graphes B à D, où elle est non calculable Pour le panel A, les termes d’interaction sont sous-type Période × nombre de membres du ménage âgés de moins de ans, sous-type × nombre de membres du ménage âgés de moins de deux ans et période × sous-type Pour le panel B, les termes d’interaction comprennent période × travail et période × les termes d’interaction incluent la période × le nombre de membres du ménage âgés de plusieurs années Aucun terme d’interaction n’a été inclus pour le modèle dans le panel C Abréviation: HHM, membre du ménage

Effets significatifs de la cohorte de naissance suggérant des implications à long terme de l’exposition précoce

Figure A En revanche, l’hospitalisation avec infection confirmée par PCR était plus fréquente pour AHNpdm que pour AHN dans les groupes d’âge plus jeunes et vice versa pour les adultes âgés d’environ et plus vieux. Figure B Cependant, l’hospitalisation ratios d’infection Figure C se croisent à divers points pour AHNpdm et AHN, suggérant des effets de cohorte de naissance complexes AHN était plus sévère que AHNpdm chez ceux nés avant le milieu-s, alors que AHNpdm était plus sévère chez ceux nés après la fin s AHNpdm était aussi plus Comme le croisement des lignes pour les taux d’hospitalisation-infection coïncidait approximativement avec les périodes où les virus pandémiques AHN et AHN ont commencé à circuler à Singapour et, respectivement, , nous avons référé ces années calendaires pour explorer les effets de cohorte de naissance : né (e) ou plus jeune (e), né (e) entre, et né (e) ou plus tard Figure AHNpdm, les taux d’hospitalisation-infection étaient% CI, t o,% CI, à, et% CI, respectivement, dans les cohortes de naissance; pour AHN, les rapports de sévérité étaient% CI, à,% CI, à, et% CI, à, respectivement Comparé à AHN, AHNpdm était moins sévère chez ceux nés dans ou différence plus tôt = -; % CI, – et vice versa pour ceux qui sont nés dans la différence ou plus tard =; % CI, à, sans différence entre ceux nés entre et différence = -; % CI: – Répétition de l’analyse en utilisant les coefficients générés à partir du modèle GEE logistique pour estimer l’incidence de la séro produite rapports de sévérité plus élevés Figure supplémentaire et augmenté les différences de sévérité liées à la cohorte de naissance entre AHNpdm et AHN

Figure Vue largeTarifs de l’infection grippale selon l’âge dans la cohorte sérologique A, nombre d’admissions positives pour l’influenza en chaîne par polymérase à l’hôpital Tan Tock Seng selon l’âge B et gravité de l’infection grippale, c.-à-d. les courbes jaune, jaune et bleue montrent des résultats lissés. Les courbes LOESS [lissage local pondéré], span = pour AHNpdm, AHN et influenza B, respectivement les barres rose clair, jaune clair et bleu clair illustrent les résultats regroupés correspondant aux groupes d’âge utilisés dans Les taux d’infection et les nombres d’hospitalisations ont été ajustés pour estimer l’incidence et toutes les hospitalisations pour la grippe dans la communauté. Abréviation: PCR, amplification en chaîne par polymérase. Voir en grand formatTarifs de l’infection grippale selon l’âge chez les adultes. la cohorte sérologique A, nombre d’admissions positives pour la réaction en chaîne de la polymérase à Tan Hôpital Tock Seng selon l’âge B, et gravité de l’infection grippale, c.-à-d. Taux d’hospitalisation-infection par âge C Les lignes brun-rouge, jaune et bleu montrent des résultats lissés LOESS [lissage local pondéré], span = AHNpdm, AHN et influenza B, respectivement barres rose clair, jaune clair et bleu clair illustrent les résultats regroupés correspondant aux groupes d’âge utilisés dans le modèle d’équation d’estimation généralisée pour AHNpdm, AHN et influenza B. Les taux d’infection et d’hospitalisation ont été ajustés pour estimer l’incidence et toutes les hospitalisations pour la grippe dans la communauté Abréviation: PCR, amplification en chaîne par polymérase

Figure Gravité relative des sous-types de grippe par cohortes de naissance choisies utilisant des données sérologiques brutes, c.-à-d. Taux de séroconversion dans la cohorte, ajusté pour refléter l’incidence dans la communauté Version utilisant des données sérologiques ajustées, c.-à-d. La sévérité relative des sous-types de grippe par des cohortes de naissance choisies utilisant des données sérologiques brutes, c’est-à-dire les taux de séroconversion dans la cohorte, ajustée pour refléter l’incidence dans la version communautaire en utilisant des données sérologiques ajustées, c.-à-d. la communauté utilisant les coefficients pondérés générés à partir du modèle d’équation d’estimation généralisée logistique est donnée dans la figure supplémentaire

DISCUSSION

L’effet de l’infection antérieure sur les probabilités de réinfection homotypique était statistiquement non significatif, peut-être en raison du petit nombre d’événements de réinfection observés, et non affaiblie de manière inattendue après ajustement. Cependant, il y avait une diminution significative des risques d’infection avec un sous-type alternatif, avec une protection affaiblie en cas d’infection ou il y a plus longtemps. Cette durée de protection hétérotypique est cohérente avec celle d’une étude modélisant la saisonnalité grippale. inclure des changements comportementaux transitoires après une infection grippale symptomatique, p. ex., lavage plus fréquent des mains, protection immunologique par des lymphocytes T cytotoxiques à réactivité croisée , anticorps neutralisants contre des épitopes conservés et voies immunitaires innées soutenir le besoin de detai Nous avons également étudié les effets complexes de la cohorte de naissance sur la sévérité relative des sous-types de grippe. Bien que les différences d’incidence liées à l’âge soient sans particularité, les personnes nées ou prématurées étaient protégées contre une infection sévère par AHNpdm. plus tard ont été protégés contre AHN, avec peu de différence de sévérité entre les sous-types de grippe A pour les personnes nées entre et exposition prématurée à un virus antigéniquement apparenté, à savoir, la souche AHN qui a circulé après la pandémie et avant la pandémie la souche AHNpdm chez les personnes âgées De même, l’exposition à la souche AHN circulante après la pandémie peut protéger les personnes nées et plus tard contre une infection sévère par le virus AHN contemporain. Une étude a rapporté comment les titres d’anticorps chez un individu sont souvent plus élevés. lorsque les individus étaient âgés d’environ ans, le temps Le cadre de la première infection Nos conclusions sur la protection relative contre l’infection aiguë pour AHNpdm chez les personnes âgées et AHN chez les jeunes soutient ainsi la théorie du « péché antigénique original » Ceci postule que la mémoire immunologique de la première exposition à un virus influenza A dans l’enfance influe sur les réponses immunitaires aux infections subséquentes et offre une meilleure protection contre l’infection par le même sous-type, même chez les personnes âgées . Ces groupes de naissance ont des répercussions sur les stratégies de vaccination et de surveillance des futures pandémies. tenir compte des souches et des sous-types potentiels de la grippe auxquels les différentes cohortes de naissance étaient exposées en cas de stocks de vaccins limités. Les effets de cohorte de naissance peuvent également expliquer une partie de la variabilité de l’efficacité du vaccin antigrippal. cours d’une saison Ils suggèrent aussi que olde Les adultes peuvent bénéficier de vaccins qui stimulent spécifiquement l’immunité contre la grippe AHN plutôt que la stratégie actuelle de vaccination multivalente Notre étude a plusieurs limites Définir la séroconversion comme une augmentation des titres de titrage est largement acceptée mais a une sensibilité imparfaite Avec un intervalle d’échantillonnage plus long En outre, nous reconnaissons que seuls les participants ont séroconverti à ou plus de sous-types à toutes les périodes. Nous avons également écarté les observations des participants où des séroconversions à plus de sous-type sont survenues au cours de la même période. période, car les examens sérologiques sont incapables de déterminer l’ordre de l’infection par un sous-type ou s’ils ont pu refléter une réponse immunitaire à réactivité croisée. Ils pourraient aussi être dus à une vaccination antigrippale non divulguée, même si tous les cas étaient dus à une réaction croisée. réponse immunitaire, la fréquence de tels événements par rapport à tous les séroconversion Puisque ces observations ont été exclues, les anticorps à réaction croisée ne sont pas une explication probable de la protection hétérotypique que nous avons observée. Cependant, nous reconnaissons que nos résultats devraient idéalement être reproduits dans des cohortes prospectives plus importantes avec un échantillon virologique. les infections peuvent avoir été légèrement sous-estimées car nous n’avons pas évalué la séroconversion en utilisant les deux lignées, mais seulement une souche de la lignée Victoria, qui représentait% des isolats circulants de grippe B à Singapour en . Enfin, d’autres études sont nécessaires pour explorer En conclusion, nous avons démontré une protection hétérotypique limitée dans le temps à travers les souches grippales. Les effets de cohorte de naissance observés soutiennent également un phénomène de «péché antigénique» avec le sous-type dominant de grippe immédiatement après la naissance, conférant une protection à long terme contre implications pour l’évaluation des risques dans l’avenir za pandémies

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles sur Clinical Infectious Diseases en ligne. Les données fournies par les auteurs étant destinées au lecteur, les documents publiés ne sont pas copiés et relèvent de la seule responsabilité des auteurs. Les questions ou les commentaires doivent donc être adressés à l’auteur correspondant.

Remarques

Remerciements Le Centre de référence et de recherche sur la grippe de l’Organisation mondiale de la Santé est soutenu par le Département de la santé et du vieillissement du gouvernement australien. Nous remercions Nataline Tang Yan Ling, Dollyn Quek Liying et Loh Pei Ling du Laboratoire national de santé publique pour leur contribution au traitement. et échantillons de laboratoire d’essai Soutien financier Ce travail a été financé par le National Medical Research Council de Singapour HN- et PPG-conflits d’intérêts potentiels VJL a reçu un financement de recherche indépendant de GSK BY a reçu un financement de recherche indépendant de Sanofi-Pasteur YS L est un consultant pour Sanofi-Pasteur Tous les autres auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués en partie: st International Meeting on Respiratory Pathogens Singapore, – Septembre Résumé ASN; et Options IX pour le contrôle de la grippe Chicago, Illinois, – Résumés d’août AOIX, AOIX

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