La relation entre la durée du traitement par analogues nucléosidiques, la résistance à l’insuline et le taux de lactate artérialisé à jeun chez les patients infectés par le VIH

Contexte Traitement avec inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Les INTI sont associés à l’hyperlactatémie, vraisemblablement à la toxicité mitochondriale induite par les INTI. Nous avons examiné l’association entre la durée du traitement et le taux de lactate chez les patients infectés par le VIH et évalué la durée du traitement. taux de lactate veineux artérialisé à jeun, résultats de chimie sanguine de routine, résistance à l’insuline déterminée par homéostasie modèle évaluation [HOMA-IR], pourcentage de graisse corporelle déterminée par absorptiométrie radiographique à double énergie, et les antécédents détaillés de la thérapie antirétrovirale ont été obtenus pour les personnes infectées par le VIH L’association indépendante de la durée du traitement et du taux de lactate a été étudiée par régression linéaire multivariée. Résultats Parmi les sujets ayant un âge ± écart-type moyen de ± ans,% avaient une exposition aux INTI, avec l’utilisation actuelle des INTI en ± SD lactate niveau était ± mmol / L% avait un niveau de lactate & gt; mmol / L Une durée plus longue de l’utilisation des INTI était positivement associée au niveau de lactate β =; P & lt; Le sexe féminin et le pourcentage de graisse corporelle étaient négativement associés au taux de lactate Après ajustement pour l’âge, le sexe, le diabète, le pourcentage de graisse corporelle et la durée du traitement par inhibiteur de la protéase, un l’augmentation de la durée du traitement par INTI est demeurée significativement associée au niveau de lactate β =; P = Cependant, l’addition de HOMA-IR au modèle ajusté a atténué la relation entre la durée de la thérapie NRTI et le niveau de lactate β =; P =, alors que HOMA-IR était significativement associé au niveau de lactate β =; P & lt; En outre, HOMA-IR était également associée à la durée du traitement NRTI dans les analyses ajustées. Conclusion La durée du traitement NRTI était indépendamment associée à un niveau plus élevé de lactate, mais cette relation était atténuée après ajustement pour HOMA-IR Ces données soulèvent la possibilité que la résistance à l’insuline par lequel la thérapie NRTI est liée au niveau de lactate

Traitement par inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Les INTI ont été associés à l’hyperlactatémie et à l’acidose lactique Le mécanisme postulé implique une toxicité mitochondriale; Cette hypothèse repose sur des preuves que les INTI inhibent la réplication de l’ADNmt humain, entraînant une déplétion de l’ADNmt L’augmentation du taux de lactate résulte vraisemblablement d’un déplacement du métabolisme du glucose de la mitochondrie vers le cytosol, où le glucose est métabolisé en lactate par la glycolyse. est rare, des élévations subcliniques du niveau de lactate d’une signification clinique encore inconnue sont associées à l’utilisation de certains INTI [,, -] En plus du traitement par INTI, d’autres facteurs peuvent être associés au métabolisme altéré du lactate. L’insulinorésistance et l’obésité ont été associées à une augmentation du taux de lactate chez les personnes non infectées par le VIH Ces facteurs métaboliques pourraient être pertinents pour le métabolisme du lactate chez les patients infectés par le VIH, étant donné l’association du traitement par INTI avec la lipoatrophie. association de la lipoatrophie ou des anomalies de la distribution des graisses avec la résistance à l’insuline , et les effets métaboliques attribuables t La dysfonction hépatique peut également contribuer à augmenter le niveau de lactate, car le foie joue un rôle important dans la clairance systémique du lactate Dans cette étude, nous avons obtenu des taux de lactate artérialisé à jeun dans une cohorte de patients infectés par le VIH qui Nous avons choisi l’approche de l’échantillonnage artérialisé dans laquelle les échantillons sont prélevés dans une veine chauffée pour obtenir une meilleure estimation de la concentration de lactate dans le corps entier, qui serait moins affectée par les différences régionales du métabolisme du lactate dans un seul lit musculaire. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle la durée d’utilisation des INTI était associée de façon indépendante à des taux plus élevés de lactate et nous avons évalué si cette association était liée à la résistance à l’insuline

Méthodes

Population étudiée et prélèvement veineux artérialisé Un total de participants inscrits dans une étude du métabolisme osseux et des facteurs de risque cardiovasculaire à San Francisco General Hospital SFGH entre Septembre et Septembre, ont été évalués pour inclusion dans les analyses actuelles La majorité des participants% ont été recrutés dans une clinique cohorte observationnelle d’adultes infectés par le VIH qui reçoivent leurs soins médicaux à SFGH Toutes les études ont été réalisées au Centre de recherche clinique général à SFGH L’étude a été approuvée par le Comité sur la recherche humaine à l’Université de Californie, San Francisco, et informé Dans la plupart des cas, il s’agissait d’un examen médical des dossiers, avec la permission du sujet de vérifier ou de déterminer l’historique complet du traitement antirétroviral. L’exposition actuelle et cumulative aux médicaments a été évaluée par médicament et par antécédent de traitement antirétroviral. par classe de thérapie antirétrovirale mesures aboratoires Tous les échantillons de sérum et de plasma ont été obtenus le matin après une nuit rapide & gt; Les taux de lactate plasmatique, de glucose et de gaz veineux ont été mesurés dans des conditions artérialisées simulées. Des échantillons ont été prélevés dans une veine de la main chauffée à min à ° C à l’aide d’une ligne intraveineuse ou d’un cathéter papillon transitoire. garrot application a été libéré avant de tirer du sang alors que la main restait détendue et réchauffée Nous avons utilisé un critère de pression partielle de l’oxygène pO & gt; Les échantillons pour la détermination des niveaux plasmatiques de lactate et de glucose artérialisés ont été recueillis sur de la glace dans un tube de fluorure de sodium et ont été traités en min après la collecte. Tous les échantillons de plasma et de sérum ont été conservés à – ° C pour des analyses ultérieures, les taux de lactate et de glucose plasmatiques ont été mesurés à l’aide du YSI STAT-Plus Analyseur de Glucose / Lactate YSI, et les taux sériques d’insuline ont été mesurés par radioimmunodosage Linco Research au Laboratoire Central du Centre de Recherche Clinique Général aux niveaux d’alanine aminotransférase comme un marqueur de la fonction hépatique, ont été mesurés dans le laboratoire clinique à SFGH graisse corporelle a été mesurée par absorptiométrie radiographique à double énergie modèle lunaire DPX, version logicielle dans le Centre de recherche clinique générale à SFGHAn indice de résistance à l’insuline a été calculée en utilisant l’évaluation du modèle homéostasie équation, qui est dérivée de la relation d’équilibre de jeûne g concentrations de lucose et d’insuline HOMA-IR; InsulinμU / mL × glucosemmol / L / Les valeurs croissantes de HOMA-IR indiquent une augmentation de la résistance à l’insuline HOMA-IR n’étant pas distribuée normalement, les valeurs HOMA-IR logarithmiques ont été utiliséesAnalyse statistique Les techniques de régression linéaire ont été utilisées pour examiner la relation lactate Le test de corrélation de Pearson ou le test de corrélation de Spearman pour les données non paramétriques a également été utilisé pour examiner les relations entre les variables continues. évaluer l’effet indépendant de la durée du traitement NRTI sur le niveau de lactate, plusieurs modèles de régression linéaire ont été effectués en ajustant l’âge, le sexe, d’autres variables confondantes potentielles comme le diabète, l’insulinorésistance et l’adiposité précédemment associée au taux de lactate. ont été observés être associés r & gt; Étant donné que nous avons émis l’hypothèse que la résistance à l’insuline pourrait influer sur l’effet de la durée de l’INTI sur le taux de lactate, nous n’avons pas inclus les valeurs HOMA-IR logarithmétriques tant que la valeur finale n’a pas été atteinte. modèle Toutes les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel statistique Stata, version Stata

Résultats

Parmi les individus dépistés, répondait notre critère d’artérialisation veineuse adéquate pO & gt; mm Hg La plupart de ces patients étaient des antirétroviraux expérimentés, et le% utilisant actuellement un INTI. Parmi les sujets ayant des antécédents d’utilisation d’INTI, la durée médiane cumulative de traitement par INTI était de quatre années interquartiles, avec une durée d’INTI. & lt; année seulement chez les sujets – mois chez les sujets et – mois chez les sujets Il y avait des patients% recevant actuellement de la stavudine et des patients% qui avaient une utilisation actuelle ou antérieure de la stavudine durée médiane du traitement à la stavudine, années; intervalle interquartile, – années Un total de sujets% avait des antécédents actuels ou passés d’utilisation de l’IP, la durée médiane d’utilisation de l’IP, les années; gamme interquartile, – années

Caractéristiques de la ligne de base des patients infectés par le VIH dans le groupe d’étudeSeven sujets avaient le diabète sucré: recevait de l’insuline et était exclu des analyses HOMA-IR, recevaient des médicaments hypoglycémiques oraux simples Seuls les patients non diabétiques étaient traités par la metformine, et les taux de lactate supérieurs à la limite supérieure des valeurs normales de mmol / L de lactate plasmatique étaient de – mmol / L et étaient normalement distribués; les individus avaient un niveau de lactate & gt; Tableau mmol / L Légères anomalies de la fonction hépatique, c.-à-d. que des taux d’ALT supérieurs à la limite supérieure de la normale [IU / L] ont été observés en%; seuls les sujets avaient ALT & gt; IU / LFigure démontre l’association positive entre la durée cumulative du traitement par INTI et le taux de lactate artérialisé à jeun Avec l’utilisation de la régression linéaire, nous avons également constaté qu’une augmentation de la durée cumulative du traitement par INTI était significativement associée à une augmentation du taux plasmatique de lactate β =; P & lt; Cette relation était uniforme entre les personnes recevant et celles qui ne recevaient pas d’INTI De plus, bien que l’utilisation actuelle d’INTI soit significativement associée au niveau de lactate β =; P =, lorsque la durée du traitement par INTI et l’utilisation actuelle des INTI ont été incluses dans le modèle, la durée du traitement par INTI en années β =; P = mais pas l’utilisation actuelle des NRTI β =; P = restée significativement associée au niveau de lactate D’autres variables associées à un niveau de lactate plus élevé dans les analyses non ajustées comprenaient HOMA-IR log-transformé, durée de la thérapie IP et tableau d’âge plus avancé. Pourcentage de graisse corporelle et de sexe féminin associé à un taux de lactate inférieur dans cette analyse Aucune relation n’a été observée entre le niveau de lactate et le taux d’ALT ou ayant une ALT niveau & gt; fois la limite supérieure de la normale, la durée de la thérapie PI, l’âge, le pourcentage de graisse corporelle, et HOMA-IR ont également été corrélés avec la durée de la thérapie NRTI r =, r =, r = – et r =, respectivement; P & lt; pour tous

Vue de la figure grandDownload de diapositive du taux de lactate artérialisé et inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse durée de traitement NRTIFigure Voir grandDownload slideCartographie du niveau de lactate artérialisé et inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse durée de traitement INTI

L’association non ajustée et ajustée de divers facteurs et du taux de lactate à jeunAprès ajustement pour l’âge, le sexe, le diabète sucré, le pourcentage de graisse corporelle et la durée de la thérapie IP, a augmenté La durée de la thérapie par INTI demeurait significativement associée au taux de lactate, alors que les autres variables n’étaient plus significativement associées au taux de lactate.Comme nous avions supposé que la résistance à l’insuline pouvait partiellement influencer la relation entre le traitement par INTI et le taux de lactate, nous avons évalué niveau de lactate après inclusion de HOMA-IR log-transformé Notamment, lors de l’ajout de HOMA-IR, l’association entre la durée du traitement INNTI et le niveau de lactate était atténuée et n’était plus significative, alors que HOMA-IR était significativement associée au taux de lactate élever les possibili La résistance à l’insuline telle que mesurée par HOMA-IR peut être une variable sur une voie causale reliant la durée cumulative du traitement NRTI au taux de lactate à jeun Cette suggestion est corroborée par le fait que la durée du traitement NRTI était significativement associée à HOMA-IR β =; P = après ajustement pour l’âge, le sexe, le pourcentage de graisse corporelle et l’état du diabète. Il convient de noter que ni l’utilisation actuelle ou cumulative de PI, ni le pourcentage de graisse corporelle ne sont significativement associés à HOMA-IR r & lt; ; P & gt; Dans notre étude, nous avons examiné si la relation entre la durée des INTI, le niveau de lactate et l’HOMA-IR était spécifiquement liée à l’utilisation de la stavudine. Le niveau de lactate n’était pas associé à l’utilisation actuelle de la stavudine β =; P = Une durée accrue du traitement à la stavudine était associée à un taux de lactate plus élevé β =; P = dans les analyses non ajustées, alors que cette association n’était plus significative après ajustement pour l’âge β =; P =, et il a été encore atténué après ajustement pour le sexe et le statut de diabète β =; P = Nous avons également noté que la substitution de la durée du traitement NRTI par la durée du traitement à la stavudine, l’utilisation actuelle de la stavudine ou l’utilisation actuelle de la stavudine ou didanosine n’indiquait pas d’association significative avec le taux de lactate dans les analyses ajustées

Discussion

Les INTI ont également noté une augmentation progressive du taux de lactate plasmatique avec l’augmentation de la durée du traitement par analogue nucléosidique sans effet plateau clair au cours des quatorze premiers mois Ces données sont également uniques en ce sens que nous avons estimé les concentrations de lactate dans le corps entier. L’atténuation de la relation entre la durée des INTI et le niveau de lactate après l’inclusion de HOMA-IR dans le modèle suggère que la résistance à l’insuline peut être un facteur Cette spéculation est étayée par la preuve que la durée du traitement par INTI est associée à la résistance à l’insuline dans nos analyses, et elle est cohérente avec les données d’autres chercheurs qui ont rapporté une association entre la durée du traitement par INTI et l’insuline. résistance un De plus, il existe des preuves qu’un traitement par INTI prolongé est associé à une lipoatrophie [,,], et que la lipoatrophie, à son tour, est associée à une résistance à l’insuline , fournissant une autre preuve. Ces résultats sont également intéressants à la lumière des données récentes indiquant que la diminution de la fonction mitochondriale liée à l’âge peut expliquer la réduction de la sensibilité à l’insuline associée au vieillissement et que la fonction mitochondriale est altérée chez les patients insulino-résistants. La relation entre la thérapie INTI et le taux de lactate dans notre étude n’était pas principalement due à l’utilisation de la stavudine Cette population d’étude peut différer des autres en ce qu’il y avait un taux relativement faible d’hyperlactatémie chez nos sujets, et aucun n’avait l’acidémie lactique aiguë au moment de l’enquête S’il existe d’autres voies que la mito toxicité chondriale par laquelle le traitement par INTI est associé au métabolisme du lactate, alors la stavudine n’est peut-être pas le seul médicament NRTI à avoir un effet. Malheureusement, chez les personnes qui recevaient auparavant de la stavudine, nous ne connaissons pas la raison du changement de traitement antirétroviral. tous les sujets ont été étudiés pendant une période où la grande majorité des changements dans les schémas à base de stavudine étaient le résultat d’un échec virologique plutôt que métabolique. Cependant, certains patients peuvent avoir interrompu le traitement par la stavudine en raison d’une lipoatrophie ou d’autres problèmes. toxicité mitochondriale Nous ne disposons pas d’informations sur l’administration ou la modification de la posologie de la stavudine et n’avons pas quantifié séparément l’exposition cumulée aux autres INTI associés à l’hyperlactatémie, notamment la didanosine et la zidovudine . associé au niveau de lactate dans les analyses non ajustées et ajustées est intéressant d mérite une enquête plus approfondie Moyle et al a rapporté que les niveaux de glucose & lt; mmol / L ~ mg / dL étaient associés à une probabilité moindre d’hyperlactatémie, mais, à notre connaissance, la relation entre la résistance à l’insuline et les taux de lactate n’a pas été explorée chez les patients infectés par le VIH. Pour déterminer la direction ou la nature de l’association entre les concentrations plasmatiques de lactate et la résistance à l’insuline, des études expérimentales ont montré que la perfusion de lactate à des taux élevés peut induire une résistance à l’insuline. Il existe également des preuves préliminaires que la co-infection par le virus de l’hépatite C ou le traitement spécifique du virus de l’hépatite C peut augmenter le risque de lipoatrophie, de résistance à l’insuline et de toxicité mitochondriale, comme en témoignent les études chez les patients séropositifs. avec une infection chronique par l’hépatite C Malheureusement, nous n’avons pas de documentatio systématique n de l’infection par le virus de l’hépatite C, de l’hépatite C et du virus de l’hépatite C Cependant, seules des anomalies légères des résultats des tests de la fonction hépatique ont été notées dans notre population, et seuls les sujets avaient des taux d’ALT & gt; En conclusion, nous avons trouvé que la durée du traitement par INTI était associée à une augmentation du taux de lactate plasmatique, mais que cette relation était atténuée par l’ajustement pour l’insulinorésistance. Ces découvertes exploratoires initiales laissent entrevoir une relation entre le métabolisme du lactate et la résistance à l’insuline. Les études supplémentaires impliquant de plus grandes populations infectées par le VIH sont nécessaires pour étudier la relation entre la durée du traitement INNI et le niveau de lactate plasmatique, la contribution de certains médicaments NRTI ou des conditions telles que la co-infection par le virus de l’hépatite C et la relation entre ces variables. résistance à l’insuline et autres facteurs connexes

Remerciements

Nous remercions le personnel infirmier du Centre de recherche clinique général de l’Hôpital général de San Francisco, J Hirai, B Chang, G Del Puerto, L Alvarez et V Tai, pour leur aide dans la réalisation de cette étude; et David Glidden, PhD, pour sa consultation statistiqueSupport financier Cette étude a été menée dans le SFGH-GCRC avec le soutien du Centre national pour les ressources de recherche au National Institutes of Health RR, les instituts nationaux de la santé DK, DK, AI, P MH , P-AI, RR-S / CAP, Université de Californie, Prix académiques du Sénat et de la Faculté de développement de San Francisco, Fondation de bienfaisance Doris Duke et Programme de recherche sur le SIDA à l’échelle de l’université CC-SF-Conflits d’intérêts potentiels. SmithKline Beecham-Université de Californie, San Francisco, Junior Faculty Award MS a consulté ou reçu des honoraires de Bristol-Myers Squibb, Merck, et GlaxoSmithKline KM a consulté ou reçu des honoraires de GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals, et Abbott Laboratories JNM reçoit une subvention de GlaxoSmithKline SGD a reçu des honoraires ou un soutien de Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline et Gilead Sciences PYH et MRK: pas de conflits

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