Moment de l’initiation du traitement antirétroviral dans la méningite tuberculeuse associée au VIH du virus de l’immunodéficience humaine

Voir le commentaire éditorial Lawn and Wood, en pages – Background Le meilleur moment pour initier une thérapie antirétrovirale ART dans le virus de l’immunodéficience humaine La méningite tuberculeuse associée au VIH est inconnueMéthodes Nous avons mené un essai randomisé, en double aveugle contre placebo sur la TAR immédiate versus différée Les médicaments antirétroviraux zidovudine, lamivudine et éfavirenz ont été instaurés soit à l’entrée dans l’étude, soit des mois après la randomisation. Tous les patients ont été traités par un traitement antituberculeux standard, de la dexaméthasone d’appoint et un traitement prophylactique. -trimoxazole et ont été suivis pendant des mois Nous avons réalisé des analyses en sous-groupe en intention de traiter, par protocole et préspécifiées. Résultats Un total de patients a été randomisé, dans le groupe ART immédiat et dans le groupe TART différé; et les patients sont décédés en l’espace de quelques mois dans les groupes TAR immédiats et différés, respectivement, le TARV immédiat n’était pas significativement associé au taux de risque de mortalité [HR],; % intervalle de confiance [CI], -; P = ou le temps de nouveaux événements de SIDA ou de décès HR,; % CI, -; P = Le pourcentage de patients ayant un grade sévère ou des événements indésirables était élevé dans les deux bras% dans le groupe ART immédiat et% dans le groupe TAR différé; P =, mais il y avait significativement plus d’effets indésirables de grade dans le groupe ARV immédiat dans le groupe ARV immédiat que dans le groupe TARV différé; P = Conclusions L’initiation immédiate du traitement antirétroviral n’améliore pas les résultats chez les patients présentant une méningite tuberculeuse associée au VIH. Il y avait significativement plus d’effets indésirables de grade dans le groupe ARV immédiat, justifiant le retard de l’initiation de la TAR dans la méningite tuberculeuse associée au VIH.

La tuberculose est la co-infection la plus fréquente chez les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine VIH et une cause majeure de morbidité et de mortalité. Le traitement optimal des ARV chez les patients présentant une infection à VIH et une tuberculose reste controversé glycémie. être associé à des toxicités chevauchantes, à des interactions médicamenteuses et à la reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire IRIS, qui sont tous potentiellement préjudiciables Inversement, l’initiation retardée peut entraîner la progression de la maladie VIH et la mort Recommandations actuelles recommandent l’initiation du TAR entre et semaines chez les patients présentant une infection par le VIH et la tuberculoseTumérite tuberculeuse La tuberculose est la forme la plus grave de la tuberculose, tuant ou invalidant plus de la moitié des personnes touchées Le TBM associé au VIH a une présentation clinique similaire mais une mortalité plus élevée problématique parce que l’initiation précoce de L’ART peut être compliquée par un système nerveux central CNS IRIS, conduisant à une détérioration neurologique ou la mort Ainsi, le moment optimal pour initier ART peut différer pour TBM par rapport à celui pour la tuberculose extracrânienne Nous avons mené un essai randomisé et contrôlé de l’initiation immédiate versus différée chez les patients infectés par le VIH et TBM, pour déterminer si le traitement antirétroviral immédiat réduit le risque de décès

Méthodes

Étudier le design

L’étude était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo avec des bras parallèles: traitement antirétroviral immédiat initié au début d’un traitement antituberculeux et traitement différé initié après des mois de traitement antituberculeux

Calcul de la taille de l’échantillon

Le taux de létalité chez les patients ayant un TBM associé au VIH était de% Nous avons calculé que les patients seraient tenus de fournir au moins% de puissance pour détecter un% de réduction de la mortalité en mois de% à%, avec – niveau de significativité de% Pour permettre un% de perte de suivi, nous visions à recruter des patients

Participants à l’étude et enquêtes de laboratoire

Les participants à l’étude ont été recrutés à l’hôpital Pham Ngoc Thach et à l’hôpital pour maladies tropicales, Hô Chi Minh-Ville, Vietnam. Des échantillons de liquide céphalo-rachidien ont été colorés et cultivés selon des méthodes standard pour les bactéries pyogènes, les champignons et les mycobactéries. agents de première intention Tous les patients ont été soumis à des tests de dépistage du VIH et du virus de l’hépatite C du VHC et, pour le virus de l’hépatite B, des numérations cellulaires de l’antigène de surface du VHB ont été réalisées par FACSCalibur; Les charges d’ARN du VIH du plasma Becton Dickinson ont été déterminées en utilisant les laboratoires Abbott RealTime HIV-assay Abbott Laboratories

Critères d’inclusion et d’exclusion

Les patients étaient éligibles à l’essai s’ils étaient âgés de ≥ ans et infectés par le VIH et remplissaient les critères diagnostiques pour TBM, comme décrit ailleurs Les patients étaient classés comme ayant un TBM défini, probable ou possible Les patients étaient classés comme TBM défini si l’échantillon CSF a été frottis positif pour BAAR et / ou culture positive pour les patients tuberculeux M ont été classés comme ayant TBM probable si elles remplies de critères: radiographie thoracique compatible avec la tuberculose pulmonaire, d’autres échantillons par exemple, les crachats, les ganglions lymphatiques ou des lavages gastriques qui étaient positif pour BAAR, des signes de tuberculose extrapulmonaire, ou radiologiques de TBM sur tomodensitométrie ou une imagerie par résonance magnétique de balayage Les patients ont été classés comme ayant possible TBM s’ils ont rempli des critères des antécédents de tuberculose, durée de la maladie de & gt; jours, Glasgow coma GCS & lt ;, des signes neurologiques ou centres de coordination et d’autres critères de CSF jaune, & gt;% des lymphocytes dans le LCR, ou le niveau de glucose dans le LCR & lt;% du glucose sanguin gravité de la maladie de levelTBM a été évaluée en utilisant le médical modifié Conseil de recherches MRC de qualité TBM, comme décrit par ailleurs grade I TBM a été défini comme un GCS sans neurologie focale, grade II TBM comme GCS avec un déficit neurologique focal ou un GCS -, et le grade III TBM comme GCS ≤Patients n’étaient pas éligibles pour l’essai s’ils avaient ou plus des critères d’exclusion suivants: coloration positive au Gramme CSF ou à l’encre de Chine; grossesse connue ou suspectée; traitement antituberculeux – d immédiatement avant le recrutement; ART précédent; Contre-indications de laboratoire à la TAR ou au traitement antituberculeux niveau d’hémoglobine de & lt; g / dL, nombre de neutrophiles sanguins de & lt; × cellules / L, niveau de créatinine sérique & gt; fois la limite supérieure de la normale [LSN], niveau de bilirubine sérique & gt; fois la LSN, ou niveau de transaminase sérique & gt; fois la LSN; ou manque de consentement

Procédures de consentement

Le consentement éclairé écrit a été obtenu du patient ou d’un parent si le patient ne pouvait pas fournir le consentement. Pour les patients inconscients sans parents disponibles, le consentement des médecins indépendants a été considéré comme acceptable. Les patients qui ont récupéré la conscience ont reconsidéré l’étude

Procédures de randomisation

La randomisation des blocs variables stratifiés selon le grade MRC TBM modifié lors de la présentation a été utilisée pour affecter les participants aux groupes de traitement. Les comprimés antirétroviraux ou placebo ont été placés dans des boîtes scellées codées; l’apparence des médicaments et les calendriers d’administration étaient identiques pour maintenir l’insu chez les médecins traitants et les infirmières

Traitements

Chez les adultes non préalablement traités pour la tuberculose, le traitement initial était avec l’isoniazide oral à la dose maximale de mg / kg, mg / j, rifampicine à la dose maximale de mg / kg, mg / j, pyrazinamide à la dose de mg / kg dose maximale, g / d, et éthambutol à la dose de mg / kg, g / d, une fois par jour pendant des mois Après des mois, pyrazinamide et éthambutol ont été arrêtés et le patient a continué le traitement avec la rifampicine et l’isoniazide aux mêmes doses pour un autre mois dose de streptomycine intramusculaire, mg / kg; dose maximale, g / d a été ajouté au régime de traitement initial des patients préalablement traités pour la tuberculose. Le traitement antituberculeux de deuxième intention était indisponible pendant l’étude. À moins qu’il soit contre-indiqué, tous les patients recevaient du dexaméthasone à une dose initiale de – mg / kg Les comprimés antirétroviraux ou placebo ont été commencés dès que possible après la randomisation. Le schéma antirétroviral était la zidovudine orale GlaxoSmithKline à la dose de mg deux fois par jour, la lamivudine GlaxoSmithKline à une dose de 2 mg par jour. en association avec la rifampicine ou l’éfavirenz à la dose de mg une fois par jour si pris sans rifampicine. Les placebos ont été fabriqués par GlaxoSmithKline zidovudine et lamivudine placebo et Brecon Pharmaceuticals efavirenz placebo Après des mois, tous les patients ont reçu des médicaments antirétroviraux jusqu’à la fin de f les mois de la période d’étude Tous les patients avec un nombre de cellules CD initial de & lt; cellules / μL ont reçu du co-trimoxazole oral à raison de mg par jour après des semaines Les médicaments ont été administrés par voie orale ou par sonde nasogastrique. Les patients ont reçu un traitement directement observé pendant leur hospitalisation jusqu’à des mois; l’administration a été supervisée par les membres de la famille après la sortie de l’hôpital

Surveillance des patients

En ambulatoire, les participants ont été évalués mensuellement jusqu’à des mois et des mois après la randomisation. Les tests de routine en laboratoire ont été suivis hebdomadairement pour les patients hospitalisés et mensuels pour les patients externes et les taux plasmatiques d’ARN du VIH ont été mesurés Des échantillons du mois du LCR ont été prélevés à la ligne de base et aux mois,,,, et mois.

Évaluation des résultats

Le résultat principal était le délai entre la randomisation et la mort au cours des premiers mois de suivi. Les patients qui ne sont pas décédés ont été censurés au moment où ils ont été connus pour la dernière fois ou au bout de plusieurs mois, selon la première éventualité. mois de suivi, résultats liés au VIH, réponse au nombre de cellules CD, réponse au VIH-ARN et temps de maladie ou de décès nouveau ou récidivant défini par le SIDA et autres critères secondaires, y compris le délai d’élimination de la fièvre température de & lt; ° C pendant au moins des jours consécutifs, temps jusqu’à la disparition du coma pendant au moins deux jours consécutifs, temps au premier événement neurologique défini comme une détérioration neurologique, coma, crises, paralysie du nerf crânien, hémiplégie, paraplégie, symptômes cérébelleux ou hernie cérébrale, ou diminution de la GCS de ≥ points du score le plus élevé précédemment enregistré pour au moins d ou pour d plus la mort ou la mort subséquente, tout grade ou événement indésirable, et neurologique di Les effets indésirables ont été évalués en utilisant la table de répartition du degré de sévérité des événements indésirables chez les adultes et les enfants. Les déficiences neurologiques ont été évaluées en utilisant les questions simples et l’échelle de Rankin modifiée et classées comme bonnes, intermédiaires, sévères ou mortelles. ]

Surveillance de l’étude

L’essai a été approuvé par les commissions d’examen des hôpitaux et le Comité d’éthique des recherches tropicales d’Oxford. Un comité de surveillance des données et de l’innocuité a supervisé la conduite de l’essai et examiné les données sur les événements indésirables et les décès. la fin du recrutement Le procès n’a pas été arrêté au début

Analyses statistiques

Le critère principal a été comparé entre les groupes au moyen du log-rank et visualisé avec les courbes de Kaplan-Meier. L’analyse a été répétée dans des sous-groupes prédéfinis TBM, TBM, CD au départ et HIV-RNA à base et dans la population per protocole La population per protocole excluait les principaux contrevenants au protocole et les patients qui ont retiré leur consentement ou ont été perdus de vue Le critère principal a également été analysé avec une analyse de régression de Cox ajustée pour les variables de base suivantes: TBM Le nombre de cellules CD, la charge VIH-ARN, le taux d’hémoglobine et le taux sérique de sodium ont été mesurés en fonction du critère principal d’évaluation. la suppression de l’ARN-VIH, l’élimination de la fièvre ou la clairance du coma ont été comparés entre les bras en utilisant le modèle de régression Fine et Gray , en tenant compte de la Nous avons comparé le nombre de cellules CD par rapport aux valeurs initiales à des mois et chez les survivants en utilisant le test U de Mann-Whitney. Le nombre de patients avec des événements indésirables dans chaque bras a été comparé en utilisant le test exact de Fisher. Utilisation d’un test de tendance linéaire L’imputation multiple a été utilisée pour prendre en compte les variables de base manquantes et la charge manquante d’ARN du VIH, le nombre de cellules CD et les mesures du statut d’invalidité Toutes les analyses de régression ajustées étaient basées sur des données imputées. R Foundation for Statistical Computing et les packages R contribués MICE pour l’imputation multiple et cmprsk pour les analyses de risques concurrentes

RÉSULTATS

Il y avait des patients examinés entre Septembre et Décembre Figure; les participants ont été assignés au hasard à des patients sous traitement antirétroviral immédiat ou à des patients à TARV différé, et les patients de chaque groupe ont été exclus après la randomisation de l’analyse per protocole.

Figure View largeTélécharger la diapositiveStudy flow ART, thérapie antirétrovirale; VIH, virus de l’immunodéficience humaineFigure View largeTélécharger la diapositiveStudy flow ART, thérapie antirétrovirale; VIH, virus de l’immunodéficience humaineDeux-vingt-huit patients se sont retirés ou ont été perdus de vue après une médiane de jours intervalle interquartile, – jours Répartition de l’âge, sexe, statut d’invalidité, GCS, TBM, nombre de CD et charge VIH-ARN au départ était similaire à celle chez les patients qui sont restés dans l’étude

Les caractéristiques de base

Les caractéristiques des patients à la randomisation étaient similaires dans les bras de traitement Tableau Les participants à l’étude étaient principalement des jeunes, des hommes et des utilisateurs de drogues intraveineuses Le nombre médian de cellules CD initial était de cellules / μL, et le taux plasmatique médian initial d’ARN VIH était de

Tableau Caractéristiques de base des participants à l’étude Caractéristique Groupe de TAR immédiate N = bras ARV différé N = âge en années, médiane IQR – – sexe masculin Durée des symptômes, d, médiane IQR – – poids, kg, médiane IQR – – score de Glasgow, IQR médian – – Paralysie du nerf crânien Hémiparésie / / Paraparésie / / Tuberculose antérieure / / Preuve radiologique d’une tuberculose pulmonaire / / Tuberculose extrapulmonaire Preuve CT ou IRM d’une tuberculose / / Diagnostic TBM Probable Probable Possible TBM grade II III Niveau d’hémoglobine, g / dL , médiane IQR – – Sodium sérique, mmol / La, médiane IQR – Sérum alanine transaminase, mmol / L, médiane IQR – – antigène de surface du VHB / / anticorps anti-VHC / / numération lymphocytaire T CD, cellules / μL, médiane IQR une – – Nombre de lymphocytes T CD, cellules / μL, médiane IQR a – – Charge plasmatique d’ARN du VIH, copies log / mL, médiane IQR a – b – b Nombre de globules blancs du LCR, médiane IQR – – pourcentage de lymphocytes du LCR, médiane IQR – – CSF pourcentage de neutrophiles, médiane IQR a – – niveau de protéine CSF, médiane IQR – – niveau de glucose dans le LCR, médiane IQR – – CSF Ziehl-Neelsen ZN tache positive / / CSF culture de tuberculose positive / / isolat de CSF multirésistante / / Caractéristique Immédiat TARV bras N = Bras d’ARV différée N = âge en années, médiane IQR – – Sexe masculin Durée des symptômes, d, médiane IQR – – Poids, kg, médiane IQR – – score de coma de Glasgow, médiane IQR – – Paralysie du nerf crânien Hémiparésie / / Paraparésie / / Tuberculose antérieure / / Signes radiologiques de tuberculose pulmonaire / / Tuberculose extrapulmonaire Tuberculose ou IRM montrant une tuberculose / / diagnostic de TBM Probable Probable Possible TBM grade I II III Taux d’hémoglobine, g / dL, médiane IQR – – Sodium sérique, mmol / La, médiane IQR – – Taux sérique d’alanine transaminase, mmol / L, médiane IQR – – VHB antigène de surface / / VHC nombre de lymphocytes T CD / anticorps, cellules / μL, médiane IQR a – – nombre de lymphocytes T CD, cellules / μL, médiane IQR a – – Charge plasmatique en ARN du VIH, copies log / ml, médiane IQR a – b – b numération leucocytaire, médiane IQR – – pourcentage de lymphocytes CSF, médiane IQR – – pourcentage de neutrophiles du LCR, médiane IQR a – – niveau de protéine CSF, médiane IQR – – niveau de glucose du LCR, médiane IQR – – CSF Ziehl-Neelsen ZN coloration positive / / Culture de tuberculose du LCR positive / / Isolat du LCR multirésistance aux médicaments / / REMARQUE Les données sont les nombres de patients, sauf indication contraire ART , traitement antirétroviral; LCR, liquide céphalo-rachidien; CT, tomodensitométrie; VHB, virus de l’hépatite B; VHC, virus de l’hépatite C; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; IRM, imagerie par résonance magnétique; TBM, méningite tuberculeuse; ZN, Ziehl-NeelsenaData étaient manquants dans & gt; Patientsb: échantillon de VIH-ARN plasmatique sur ou avant la date de randomisation n = patients sous ARV immédiate, n = patients sous ARV différée

Point de terminaison principal

Au cours des premiers mois après la randomisation, les patients du groupe TARV immédiat et du groupe ayant reçu un TAR différé sont classés dans le rapport de risque [HR] de TAR immédiate ou différée; % intervalle de confiance [CI], -; P = La majorité des décès dans le groupe ARV immédiat et dans le groupe ARV différé sont survenus au cours du premier mois. Les résultats de l’analyse per protocole étaient similaires à ceux de l’analyse en intention de traiter. Il n’y avait aucune preuve d’hétérogénéité de la effet du traitement dans l’un des sous-groupes prédéfinis Tableau et Figure

Tableau Risque de mortalité en mois de randomisation dans le groupe traitement antirétroviral immédiat comparé au traitement antirétroviral différé Général et dans les sous-groupes prédéfinis Groupe de patients Non% de décès dans le groupe TARV immédiat Non% de décès dans le groupe TAR différé Rapport de risque% CI P P heterogeneitya Tous les patients / / – Analyse per-protocole / / – TBM grade I / / – II / / – III / / – TBM diagnostic Definite / / – Probable ou possible / / – Nombre de cellules CD – cellules / μL / / – – cellules / μL / / – – cellules / μL / / – ≥ cellules / μL / / – Charge d’ARN du VIH ≤, copies / mL / / -> copies / mL / / – Groupe de patients Non% des décès dans l’immédiat Bras ARV Non% de décès dans le bras TAR différé Rapport de risque% CI P P pour hétérogénéitéa Tous les patients / / – Analyse per-protocole / / – TBM grade I / / – II / / – III / / – Diagnostic TBM Défini / / – Probable ou possible / / – nombre de cellules CD – cellules / μL / / – – cellules / μL / / – – cellules / μL / / – ≥ cellules / μL / / – charge d’ARN du VIH ≤, copies / mL / / – & gt; , copies / mL / / – NOTE ART, traitement antirétroviral; CI, intervalle de confiance; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; TBM, méningite tuberculeuseHétérogénéité a été testée avec un modèle de régression de Cox qui comprenait une interaction entre l’effet du traitement et sous-groupebBaseline échantillon de plasma a été pris avant ou avant la date de randomisation n = patients dans le bras ART immédiat, n = patients en ARV différée

Figure View largeTableau de téléchargementKaplan-Meier estimations de survie selon le groupe de traitement chez tous les patients A et par méningite tuberculeuse TBM grade B-D Les lignes pleines noires correspondent à la thérapie antirétrovirale immédiate ART, lignes pointillées grises à ARTFigure différée View largeTélécharger slideKaplan-Meier estimations de survie selon groupe de traitement chez tous les patients A et par méningite tuberculeuse TBM grade B-D Les lignes pleines noires correspondent à la thérapie antirétrovirale immédiate ART, les lignes grises en pointillé à ARV retardée ne sont pas associées à une amélioration de la survie mensuelle HR; % CI, -; P = dans l’analyse de régression multiple de Cox Le grade de TBM de base était un prédicteur indépendant fort pour la mortalité HR pour le grade II de TBM; % CI, -; P = par rapport au TBM grade I; HR pour TBM grade III,; % CI, -; P & lt; comparé à TBM grade I Autres variables de base telles que le nombre de cellules CD par cellules / μL HR,; % CI, -; P =, charge VIH-ARN par augmentation de HR,; % CI, -; P =, niveau d’hémoglobine par g / dL HR,; % CI, -; P =, et le niveau de sodium sérique par mmol / L HR,; % CI, -; P = n’étaient pas prédictifs de la mort. Seule la mort dans chaque bras est survenue entre le mois et le mois de suivi, et les résultats de survie-mois étaient pratiquement identiques à ceux de l’analyse primaire HR; % CI, -; P =

Événements indésirables

Il y avait une fréquence élevée d’effets indésirables graves ou de grade sévère dans les groupes TARV immédiate et différée et, respectivement, Tableau. Un nombre significativement plus élevé de patients dans le groupe ARV immédiat ont présenté des effets indésirables de grade par rapport à, respectivement; P = traitement antirétroviral immédiat a également été associé à une fréquence plus élevée de patients avec grade et événements indésirables vs, respectivement; P = et les effets indésirables de grade vs, respectivement; P = pendant les premiers mois

Effets indésirables du tableau selon le groupe traité Effets indésirables Groupe TAR immédiat N = bras TAR différé N = Pa Effets indésirables graves Grade ou événements indésirables Nombre de patients% Nombre d’événements Classe ou événement indésirable pendant les premiers mois Nombre de patients% Nombre d’événements Niveau défavorable Événement Nombre de patients% Non d’événements Événement indésirable pendant les premiers mois Nombre de patients% d’événements Événements de SIDA Tout événement de SIDA Décédé avant l’événement de SIDA Temps au SIDA Événement ou mort, d, Médiane% CI – – Temps pour le SIDA ou décès, HR% CI – … Pneumocystis pneumoni ab oesophagienne candida Méningite cryptococcique Toxoplasmose temps à l’événement du sida ou de décès, d, CI médian% – – temps à l’événement du sida ou de décès, HR% CI – … événements neurologiques avait événement neurologique Décédé avant l’heure de l’événement neurologique à l’événement neurologique ou de décès, d , CI médian% – – temps à l’événement neurologique ou de décès, HR% CI – … effets indésirables de laboratoire de qualité de l’anémie et le grade hyponatrémie et le grade de l’hépatite et le grade Hyperbilrubinemia et des effets indésirables immédiats bras ART N = différé bras ART N = Pa des effets indésirables graves de grade ou événements indésirables Nombre de patients% Nombre d’événements Gr événements indésirables ou indésirables pendant les premiers mois Nombre de patients% Nombre d’événements Grade Evénement indésirable Nombre de patients% Nombre d’événements Evénement indésirable pendant les premiers mois Nombre de patients% Nombre d’événements Événements liés au sida Tout événement lié au sida Décédé avant le SIDA événement ou de décès, d, CI médian% – – temps à l’événement du sida ou de décès, HR% CI – … Pneumocystis pneumoniab oesophagienne candida méningite cryptococcique toxoplasmose temps à l’événement du sida ou de décès, d, CI médian% – – temps à l’événement du sida ou de décès , HR% CI – … Evénements neurologiques Avait l’événement neurologique Décédé avant l’heure de l’événement neurologique à l’événement neurologique ou de décès, d, CI médian% – – temps à l’événement neurologique ou de décès, HR% CI – … effets indésirables de laboratoire de qualité de l’anémie et le grade hyponatrémie et le grade de l’hépatite et le grade Hyperbilrubinemia et NOTE Les données sont les nombres de patients, sauf indication contraire ART, traitement antirétroviral; CI, intervalle de confiance; HR, hazard ratioaFisher test exact pour les proportions, test de log-rank pour les critères de temps-à-événementb Pneumonie pneumocystis confirmée et présuméeVaste Trente-et-un patients de chaque groupe ont développé un événement SIDA nouveau ou récurrent; Il n’y avait pas de preuve d’association entre le bras de traitement et le délai avant le SIDA ou la mort. P = Tableau Cinquante et un patients% et% des patients des groupes ARV immédiate et différée, respectivement, ont présenté un tableau d’événements neurologiques; il n’y avait pas d’association significative avec le groupe de traitement P = Tableau Il n’y avait pas de différences significatives dans les événements indésirables de laboratoire, bien que l’hépatite soit survenue plus fréquemment dans le groupe de traitement ARV immédiat.

Mesures secondaires des résultats

Les réponses secondaires sont résumées dans le tableau La réponse du nombre de cellules CD au mois était plus élevée, et le délai de suppression virologique était plus rapide, dans le groupe ART immédiat. Il n’y avait pas de différence significative dans la réponse CD L’ARN du VIH au mois, seul%, tous les deux dans le groupe ART immédiat avait une mesure détectable

Tableau Résultats du critère secondaire Résultat Groupe TAR immédiat N = bras TAR différé N = Pa Nombre de lymphocytes T CD variation du nombre de cellules CD au mois, médiane IQR – – variation du nombre de cellules CD au mois, médiane IQR – – Plasma VIH – ARN charge virale Suppression virale Délai de suppression virale, d, médiane IQR – – Mort avant suppression Censurée sans suppression virale Délai de suppression virale, sous-distribution HR% IC – … Autorisation de la fièvre chez les patients présentant de la fièvre au départ Fièvre au départ, non des patients% Autorisation de la fièvre, non des patients% Temps de clairance de la fièvre, d, médiane IQR – – Décès avant l’élimination de la fièvre Censurée Délai d’élimination de la fièvre, sous-distribution HR% IC – … Dégagement du coma chez les patients w GCS de & lt; au départ Nombre de patients avec GCS de & lt; à l’inclusion Coma clairance Temps de coma, d, médiane IQR – – Décès avant coma clairance Censurée Temps d’apurement du coma, sous-répartition HR% IC – … Statut d’invalidité au mois Nbre de patients évaluables Bon Intermédiaire Grave décès Résultat immédiat TARV bras N = différé Bras ART N = Pa Nombre de lymphocytes T CD variation du nombre de cellules CD au mois, médiane IQR – – variation du nombre de cellules CD au mois, médiane IQR – – Plasma Charge VIH – ARN Suppression virale b Délai de suppression virale, d, médiane IQR – – Décès avant suppression Suppression censurée sans suppression virale Délai de suppression virale, sous-distribution HR% C I – … Diminution de la fièvre chez les patients ayant de la fièvre au départ Fièvre au départ, pas de patients% Dégagement de la fièvre, pas de patients% temps de clairance de la fièvre, d, médiane IQR – – Décès avant l’élimination de la fièvre Censuré Temps de dégagement, sous-distribution HR% CI – … Coma clearance chez les patients avec GCS de & lt; au départ Nombre de patients avec GCS de & lt; au début du traitement Coma clairance Temps de coma, d, médiane IQR – – Décès avant coma clairance Censuré Temps d’élimination du coma, sous-répartition HR% IC – … Statut d’invalidité aux mois Nombre de patients évaluables Bon Intermédiaire Mort grave NOTE Les données sont les nombres% de patients , sauf indication contraire ART, traitement antirétroviral; CI, intervalle de confiance; GCS, score de coma de Glasgow; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; HR, hazard ratio; IQR, test intervertébral rangea Mann-Whitney U pour le nombre de cellules CD et test de tendance linéaire pour le statut d’invalidité P valeurs pour les résultats de temps à événement sont basées sur le modèle de régression Fine et Gray, prenant en compte le risque concurrentiel de décès antérieur. charge VIH-ARN plasmatique de & lt; copies / mLView Large

DISCUSSION

Il est intéressant de noter qu’il n’y a pas eu d’augmentation significative des événements neurologiques dans le groupe ARV immédiat, ce qui aurait pu être anticipé si cet excès avait été causé par l’éfavirenz ou un SNC IRIS détérioration neurologique Les causes potentielles incluent des réactions paradoxales chez les patients ne recevant pas de traitement antirétroviral, IRS CNS, une autre infection opportuniste du SNC ou une tuberculose pharmacorésistante. La tuberculose multirésistante était rare dans notre cas. étude, représentant seulement% des isolats de M tuberculose Un facteur qui peut avoir atténué les effets de TBM IRIS sur la mortalité dans le groupe ARV immédiat était l’utilisation de corticostéroïdes d’appoint; cela peut avoir masqué une surmortalité excessive. L’événement indésirable de laboratoire le plus courant était une hépatite sévère, définie comme un taux de transaminases sériques & gt; Le taux élevé d’hépatite peut être lié à des toxicités médicamenteuses et / ou à la co-infection par le VHB et le VHC, ce qui n’est pas statistiquement significatif. était fréquente dans la population vietnamienne et plus fréquente dans le groupe ARV immédiat. Il n’y avait pas d’association entre le groupe traité et l’interruption de l’antituberculose ou de la thérapie antirétrovirale. L’anémie sévère était également un événement indésirable fréquent dans les deux groupes, mais il n’y avait pas de différence significative. limites de notre étude Le critère d’évaluation principal était la mortalité toutes causes confondues en mois; nous avons été incapables de distinguer les décès liés à la tuberculose ou à l’infection par le VIH d’autres causes de décès Notre étude a inclus tous les patients qui remplissaient les critères diagnostiques cliniques pour la TBM; Cependant, les taux de confirmation de la culture étaient élevés et il n’y avait pas de différence significative entre les patients qui présentaient un TBM défini et ceux qui avaient un TBM probable ou possible TBM est la forme la plus sévère de tuberculose. Comme on l’a vu plus haut, les données préliminaires de trois essais impliquant des patients atteints de tuberculose à prédominance pulmonaire ont donné des résultats contradictoires. Une étude cambodgienne En revanche, deux autres études, également chez des patients atteints de tuberculose à prédominance pulmonaire, ont rapporté des données préliminaires Les deux n’ont pas montré de réduction du SIDA ou de décès avec ARV immédiate, sauf chez les patients avec un taux de CD initial. Ailleurs, une étude de la TAR immédiate versus différée dans la méningite cryptococcique associée au VIH suggère que le TARV précoce est préjudiciable dans le cadre Ainsi, le moment optimal pour initier la TAR dans le SNC la tuberculose peut très bien différer de celle de la tuberculose extracrânienne Enfin, notre population étudiée comprenait une forte proportion de consommateurs de drogues intraveineuses, souvent co-infectés par l’hépatite virale; En résumé, notre étude montre que le traitement antirétroviral immédiat n’améliore pas la mortalité chez les patients présentant un TBM associé au VIH. En effet, la mortalité globale chez les patients atteints de TBM associée au VIH et traités Le traitement antirétroviral immédiat semble être associé à une augmentation de la fréquence des effets indésirables de grade, suggérant qu’il peut être plus sûr de différer l’instauration du traitement antirétroviral chez les patients TBM Nos constatations soulignent la nécessité d’un diagnostic et d’un traitement précoces de l’infection à VIH chez les patients présentant une maladie avancée et des infections opportunistes potentiellement mortelles telles que TBMWe remercient les patients d’avoir participé à l’essai et le personnel de l’hôpital Pham Ngoc Thach Maladies pour leur aide dans la conduite de l’essai The Data and Sa David Lalloo, Julie Simpson et Tim Peto. Le Comité directeur du procès comprenait Piero Olliaro, David Cooper, Gary Maartens, Chris Conlon, Jeremy Farrar, Menno de Jong, Tran Tinh Hien, Nguyen Thi Bich Yen et M Estée Török. GlaxoSmithKline Research and Development, Royaume-Uni, a fourni les fournitures d’essais cliniques suivantes pour l’essai: la zidovudine, la lamivudine et les placebos correspondantsThe Wellcome Trust, Royaume-Uni, a financé l’étude et n’a joué aucun rôle dans la conception de l’étude; dans la collecte, l’analyse et l’interprétation des données; dans la rédaction du rapport; ou dans la décision de soumettre le document à la publication. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Wellcome Trust, UKPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: no conflicts

Tu peux Aussi comme