Récidive tardive par rapport à la réinfection par le virus de l’hépatite C chez les patients ayant une réponse virologique soutenue après les thérapies à base de sofosbuvir

ContexteLe développement d’antiviraux à action directe ces dernières années a considérablement amélioré les taux d’éradication virale chez les patients atteints d’hépatite C chronique. Pour déterminer la véritable efficacité du traitement et définir le retraitement le plus approprié, il est important de distinguer les rechutes virales des hépatites virales. MéthodologieNous avons étudié la prévalence de patients atteints de virémie tardive avec une réponse virologique prolongée des semaines après la fin du traitement, mais un ARN du VHC détectable à la semaine de suivi et utilisé phylogénétique raffiné analyse des gènes multiples du VHC pour distinguer les rechutes virologiques des réinfectionsRésultatsAu cours des essais cliniques en phase croisée du ledipasvir-sofosbuvir SOF et SOF, seuls les patients avaient un ARN du VHC détectable suite à une réponse virologique prolongée des semaines après la fin du traitement. HCV g L’analyse phylogénétique a démontré que% de ces patients ont été traités avec succès avec le régime à base de SOF, l’éradication du VHC a été obtenue, mais a été réinfectée avec une souche différente du VHC après le traitement. Récidives virulentes dans lesquelles le VHC présent au départ persistait dans le foie ou un autre compartiment et réémergé dans le sang des semaines après le traitementConclusionsL’incidence de la virémie tardive récidivante était faible La réinfection de la rechute virologique a des implications pour déterminer la véritable efficacité du traitement et sélectionner des stratégies de retraitement optimales

virus de l’hépatite C, réponse virologique soutenue, réinfection, virémie tardive récurrente, récidive viologique Hépatite C virus VHC, en tant que virus à ARN brin sans ADN intermédiaire, n’a pas de formes latentes ou de possibilité d’intégration dans le génome de l’hôte Ainsi, survie du virus repose sur une réplication continue Ceci explique la grande efficacité des combinaisons d’agents antiviraux directs avec suppression complète de la réplication du VHC pour l’éradication virale. Ces dernières années, la thérapie basée sur la DAA a considérablement augmenté les taux de réponse virologique soutenue à ±% chez les patients avec infection chronique par le VHC Le sofosbuvir SOF, inhibiteur NSV pangénotypique, a démontré une efficacité élevée chez les patients infectés par le VHC en association avec le LDV du lédipasvir pour le génotype GT, et et en association avec la ribavirine RBV, avec ou sans interféron pégylé pour le VHC-VH De plus, les patients ayant déjà eu un échec de traitement à base de SOF ont été retirés avec succès combinaison de LDV / SOF plus RBV ARN du VHC indétectable & lt; IU / mL semaines après la fin du traitement La RVS est utilisée pour définir le taux d’éradication virale comme point final principal dans tous les essais d’association DAA sans interféron, étant donné la concordance élevée démontrée de la RVS et de la RVS avec les schémas historiques à base d’interféron et En outre, dans les études de phase de SOF,% concordance a été observée entre SVR et SVR Pour déterminer l’efficacité réelle du traitement et définir le retraitement le plus approprié pour les patients atteints de virémie récurrente, il est important distinguer les rechutes virologiques des réinfections chez les patients dont le VHC est éradiqué pendant le traitement et qui sont infectés par une nouvelle souche de VHC. Puisque les patients n’ont pas d’immunité protectrice, la réinfection après une exposition subséquente a été clairement documentée. patients atteints de virémie récidivante qui présentaient une RVS, mais qui présentaient un ARN du VHC détectable lors de la phase de suivi d’essais cliniques de phase LDV / SOF et SOF, et nous sed analyse phylogénétique raffinée pour distinguer la rechute virologique de la réinfection

Méthodes

Essais cliniques

Nous avons effectué l’analyse de séquençage de NSB sur des échantillons de patients inscrits dans des essais cliniques en phase SOF: POSITRON , FUSION , FISSION , VALENCE , GS-US– , PHOTON- , PHOTON- , NEUTRINO , ION , ION et ION Tableau Les informations concernant chaque essai clinique peuvent être trouvées sur wwwclinicaltrialsgov Tous les patients inclus dans les essais cliniques décrits dans cette étude ont fourni un consentement éclairé par écrit, et les protocoles d’étude sont conformes. aux lignes directrices éthiques de la Déclaration d’Helsinki, comme en témoigne l’approbation a priori par le comité d’examen institutionnel approprié L’observance du traitement a été mesurée par le nombre de pilules Tableau Caractéristiques des essais cliniques en phase LDV / SOF et SOF Études de phase , Non POSITRON, GS-US– – Interféron intolérant, interféron inéligible, ou réticents à prendre de l’interféron, avec ou sans cirrhose, SOF et RBV FUSION, GS-US– – TE FISSION, P- – TN VALENCE, GS-US– – TN / TE GS-US– – Russie TN, SOF et RBV PHOTON- GS-US– – TN / TE; Co-infection VHC / VIH – SOF et RBV PHOTON- GS-US– – TN / TE; Co-infection VHC / VIH NEUTRINO GS-US– – TN SOF, interféron pégylé, et RBV ION- GS-US– – TN avec ou sans cirrhose LDV / SOF avec ou sans RBV ION- GS-US– – TE avec ou sans cirrhose ION- GS-US– TN sans cirrhose Études de phase Années d’étude Information sur l’étude Génotype Régime Patients, Non POSITRON, GS-US– – Interféron intolérant, interféron inéligible ou réticent pour prendre l’interféron, avec ou sans cirrhose, SOF et RBV FUSION, GS-US– – TE FISSION, P- – TN VALENCE, GS-US– – TN / TE GS-US– – Russie TN, SOF et RBV PHOTON- GS-US– – TN / TE; Co-infection VHC / VIH – SOF et RBV PHOTON- GS-US– – TN / TE; Co-infection VHC / VIH NEUTRINO GS-US– – TN SOF, interféron pégylé, et RBV ION- GS-US– – TN avec ou sans cirrhose LDV / SOF avec ou sans RBV ION- GS-US– – TE avec ou sans cirrhose ION- GS-US– TN sans cirrhose Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; LDV, ledipasvir; RBV, ribavirine; SOF, sofosbuvir; TE, traitement expérimenté; TN, traitement naïf

Analyses de séquençage en profondeur

L’analyse de séquençage profond NSB a été réalisée au départ et au point d’échec virologique chez les patients ayant reçu ≥ une dose d’un régime contenant des SOF, n’ayant pas obtenu de RVS en raison d’un échec virologique ou d’un arrêt précoce et ayant un taux d’ARN du VHC ≥ amplicons au départ et après les points de base, générés par DDL Diagnostic Laboratory, ont été soumis à un séquençage profond en utilisant la plateforme de séquençage profond Illumina MiSeq Illumina au DDL Diagnostic Laboratory ou WuXi AppTec Un logiciel développé en interne a été utilisé pour traiter et aligner les données de séquençage afin d’identifier les substitutions présentes aux niveaux & gt;% En outre, des séquences « consensus » ont été générées pour chaque échantillon avec inclusion de mélanges d’acides aminés lorsqu’ils sont présents entre% et% Pour les patients avec rechute tardive après SVR, séquençage profond de NS et NSA a également été réalisée. De plus, lorsque disponibles, de multiples échantillons au départ et après le traitement ont été analysés pour chaque patient. Table des matières

Fragment court Séquençage de population NSB

Le séquençage de NSB a été réalisé par DDL Diagnostic Laboratory à l’aide d’une PCR en chaîne de polymérase avec transcription inverse et le séquençage standard de Sanger pour des échantillons de patients pour lesquels le séquençage NSB n’a pas abouti. le produit de PCR en masse

Analyses phylogénétiques des séquences consensuelles

Les séquences consensus de base et post-traitement ont été alignées pour chaque patient en utilisant la version du logiciel ClustalW Des alignements combinés et individuels et des arbres phylogénétiques ont été réalisés pour chaque sous-type de VHC, incluant des échantillons longitudinaux de patients avec rechute avant la semaine post-traitement. ont été déduites en utilisant la version logicielle GARLi, qui optimise le modèle de substitution de manière itérative Les paramètres par défaut ont été utilisés La confiance des braches a été évaluée par approximation-test en utilisant le logiciel PhyML et bootstrap des réplicats en utilisant la version du logiciel PAUP b Branches avec des valeurs P & lt; ou une valeur de bootstrap & gt; ont été considérés pris en charge Les arbres phylogénétiques ont été visualisés en utilisant la version du logiciel FigTree

Analyses phylogénétiques des quasi-espèces du VHC

Les séquences de séquençage profond pour chaque point de temps, paires de bases longues, ont été alignées sur la séquence consensus NSB à partir de l’échantillon patient de référence. Les régions de nucléotides avec des modifications génétiques entre les séquences de base et post-traitement ont été identifiées et extraites pour analyse phylogénétique. lit L’arbre phylogénétique du maximum de vraisemblance a été construit comme décrit ci-dessus

Distance génétique entre les séquences de VHC de base et post-traitement

Le nombre de substitutions nucléotidiques par site entre séquences de base et post-traitement a été réalisé en utilisant le modèle Tamura-Nei dans le logiciel MEGA La variation de vitesse entre sites a été modélisée avec un paramètre de forme de distribution gamma, premier, troisième et codon non codant les positions ont été incluses Tous les postes contenant des lacunes et des données manquantes ont été éliminés Les codes ambigus contenant un mélange de nucléotides présents à la ligne de base n’ont pas été comptés comme des changements

RÉSULTATS

Dans les études de phase LDV / SOF et SOF, la virémie récurrente après l’arrêt du traitement du VHC était responsable de tous les échecs virologiques chez les patients adhérents au traitement et la grande majorité des cas de virémie récidivante étaient survenus tôt après l’arrêt du traitement. Et des essais cliniques LDV / SOF, seuls des patients avaient un ARN du VHC détectable après RVS Tableau de ces patients avec virémie récurrente tardive, avaient le même génotype / sous-type de VHC au départ et au moment de la récidive par génotype n = Patient ayant une virémie récurrente tardive Étude de référence / génotype de suivi Relation phylogénétique Période de la virémie récurrente, FU wk Durée du traitement TN / TE, wk Valeur initiale / Charge virale de suivi, IU / mL Statut ILB Cirrhose PHOTON- [ ]; GS-US– d / a Non apparenté TN SOF et RBV / TT Non PHOTON- GS-US– a / a Non apparenté TN SOF et RBV / CT Non PHO TON-GS-US– a / a Non apparenté TN SOF et RBV / CT Non GS-US– b / b Non apparenté TN SOF et RBV / CC Non FUSION GS-US– a / a Non relatedb TE SOF et RBV plus placebo / CC Non PHOTON-GS-US– a / a Relativement apparenté TN SOF et RBV / CT Non FUSIONGS-US– a / a Relativement éloigné TE SOF et RBV / CT Oui PHOTON-GS- US– a / a TE SOF étroitement liée et RBV / CT non VALENCE GS-US– a / a TE SOF étroitement liée et RBV / CC non VALENCEGS-US– a / a TE SOF étroitement liée et RBV / CC Non FISSION P- a / a Étroitement apparenté TN SOF et RBV / CT Oui PHOTON-GS-US– a / a TE SOF étroitement apparenté et RBV / CC Oui Patient ayant une virémie récurrente tardive Étude de base / suivi Génotype Relation phylogénétique Point temporel de la virémie récurrente, FU wk TN / TE Durée du traitement, wk Valeur initiale / Charge virale de suivi, IU / mL ILB Statut Cirrhose PHOTON- ; GS-US– d / a Non apparenté TN SOF et RBV / TT Non PHOTON- GS-US– a / a Non apparenté TN SOF et RBV / CT Non PHOTON-GS-US– a / a Non apparenté TN SOF et RBV / CT Non GS-US– b / b Non apparenté TN SOF et RBV / CC Non FUSION GS-US– a / a Non apparenté TE SOF et RBV plus placebo / CC Non PHOTON-GS-US– a / a Relativement apparenté TN SOF et RBV / CT Non FUSIONGS-US– a / a Relié de manière distante TE SOF et RBV / CT Oui PHOTON-GS-US– a / a Relié TE SOF et RBV / CT Non VALENCE GS-US– a / a TE SOF étroitement liée et RBV / CC non VALENCEGS-US– a / a TE SOF étroitement liée et RBV / CC non FISSION P- a / a Étroitement connexe TN SOF et RBV / CT Oui PHOTON-GS-US– a / a TE SOF et RBV / CC étroitement liés Oui Abréviations: FU, post-traitement de suivi; RBV, ribavirine; SOF, sofosbuvir; TE, traitement expérimenté; TN, NSA, et NSB lorsque les séquences étaient disponiblesb Séquençage de court fragment NSB seulement, en raison de la faible charge viralePour distinguer la réémergence du virus initial de la réinfection par le VHC, les analyses phylogénétiques de plusieurs gènes NS / A, NSA Des arbres phylogénétiques de vraisemblance maximale ont été déduits pour des séquences consensus GTa, GTb et GTa générées à partir de données de séquençage en profondeur, y compris des séquences de patients présentant une rechute précoce en tant que contrôle de la dérive génétique sur ces mêmes séquences. période de temps

Parmi les patients présentant une virémie récurrente tardive entre les points temporaux SVR et SVR, les changements génétiques entre les séquences consensus NSB de base et post-traitement étaient minimes, indiqués par une agrégation et une séparation de toutes les autres séquences par une branche soutenue dans l’arbre phylogénétique. Ces patients avaient tous une infection par le GTa avant le traitement et au moment de la rechute, ce qui correspond à un taux de rechute global plus élevé chez les patients. Les arbres phylogénétiques des patients présentant un virus de l’hépatite C détectable ARN du VHC après une réponse virologique prolongée des semaines après la fin du traitement SVR et des patients présentant une rechute virologique précoce avant la RVS en tant que contrôle, tous les échantillons après le traitement, mais détectables à la semaine pour la dérive génétique au cours de la même période Les séquences de base et de post-traitement sont respectivement représentées par des cercles et des triangles; Les patients témoins sont représentés en gris A, Arbre phylogénétique de la région NSB complète des séquences GT génotype Neuf des patients avec ARN VHC détectable après SVR avaient des séquences NSB complètes disponibles et ont été inclus dans l’arbre B, Arbre phylogénétique de séquences courtes de séquences NSA GTa nucléotides Les séquences de tous les patients GTa ayant un ARN du VHC détectable après la RVS et les patients témoins ont été incluses. Les astérisques représentent les branches prises en charge bootstrap & gt; C, Arbre phylogénétique de la région NSB complète des séquences GTa Tous les patients GTa ayant un ARN du VHC détectable après RVS ont été inclus Les astérisques représentent les branches prises en charge bootstrap & gt; D, Arbre phylogénétique de la région NSB concurrente des séquences GTb Les astérisques représentent les branches prises en charge bootstrap & gt; Abréviations: FU, suivi; FU-, suivi à la semaine après la fin du traitementFigure vue largeTarifs de phylogénétique de vraisemblance maximale des patients présentant un virus de l’hépatite C détectable ARN du VHC après réponse virologique soutenue semaines après la fin du traitement SVR et patients présentant une rechute virologique précoce avant la RVS comme contrôle génétique dérive au cours de la même période Les séquences de base et de post-traitement sont respectivement représentées par des cercles et des triangles; Les patients témoins sont représentés en gris A, Arbre phylogénétique de la région NSB complète des séquences GT génotype Neuf des patients avec ARN VHC détectable après SVR avaient des séquences NSB complètes disponibles et ont été inclus dans l’arbre B, Arbre phylogénétique de séquences courtes de séquences NSA GTa nucléotides Les séquences de tous les patients GTa ayant un ARN du VHC détectable après la RVS et les patients témoins ont été incluses. Les astérisques représentent les branches prises en charge bootstrap & gt; C, Arbre phylogénétique de la région NSB complète des séquences GTa Tous les patients GTa ayant un ARN du VHC détectable après RVS ont été inclus Les astérisques représentent les branches prises en charge bootstrap & gt; D, Arbre phylogénétique de la région NSB concurrente des séquences GTb Les astérisques représentent les branches prises en charge bootstrap & gt; Abréviations: FU, suivi; FU-, suivi à la semaine après la fin du traitementVisualiser grandDownload slideView largeTélécharger la diapositive

De plus, l’étude de la population des quasi-espèces virales au départ et après le traitement, en effectuant une analyse phylogénétique des lectures individuelles couvrant une région partielle au sein du NSB, a montré un mélange de séquences et de changements génétiques Figure A, Figure supplémentaire Un modèle similaire a été observé dans les analyses phylogénétiques des quasispécies chez les patients témoins ayant présenté une rechute à des points de la semaine ou après le traitement. Figure supplémentaire Ceci suggère que, malgré une suppression virale indétectable dans le sang pendant – ou – Traitement de la semaine et après arrêt du traitement pendant plusieurs semaines, le VHC présent au départ a persisté dans le foie ou dans un autre compartiment et a été réémergé dans le sang des semaines après le traitement. A, Quasispécies Arbre phylogénétique du patient, présentant une rechute virologique tardive Quasispécies du VHC se mélangeant entre la ligne de base et le suivi à la semaine après la fin du traitement FU-, ce qui suggère une excroissance du virus de référence à la fin du traitement. rechute B, Quasispecies arbre phylogentique du patient, réinfestation des variants du VHC à l’inclusion et FU- sont séparés les uns des autres sans mélange, ce qui suggère une réinfection sans évidence de double infection à la base Les clusters ont été séparés par bootstrap de branche pris en charge & gt; C, Quasispecies arbre phylogénétique des patients et, avec VHC vaguement apparenté Aucun mélange n’a été observé entre les variants au départ et le point de rechute chez ces patients avec rechute tardive, suggérant une réinfection avec une souche de VHC associée au moment de la rechute. clivage différencié de la rechute tardive au moyen de la diversité des quasi-espèces Maximum de vraisemblance arbre phylogénétique du virus de l’hépatite C quasi-espèces du VHC au départ et après le traitement A, Quasispécies arbre phylogénétique du patient, rechute tardive virologique VHC quasispécies entre la ligne de base et le suivi semaine après la fin du traitement FU-, ce qui suggère la croissance du virus de référence à la rechute B, Quasispecies arbre phylogentic du patient, présentant une réinfection variantes du VHC au départ et FU- sont séparés les uns des autres sans mélange , ce qui suggère un esprit de réinfection h aucune preuve de double infection au niveau de base Les grappes ont été séparées par le bootstrap de branche pris en charge & gt; C, Quasispecies arbre phylogénétique des patients et, avec VHC vaguement apparenté Aucun mélange n’a été observé entre les variants au départ et le point de rechute chez ces patients avec rechute tardive, suggérant une réinfection avec une souche de VHC associée au moment de la rechute. les clusters ont été séparés par bootstrap de branche pris en charge & gt;

Chez un autre patient présentant une virémie récurrente tardive, les analyses phylogénétiques des séquences NSB ont montré que le virus présent à l’inclusion était significativement sans rapport avec celui présent après traitement. Tableau La séquence de base ne se groupait pas avec la séquence post-traitement, plus étroitement liée à d’autres séquences de patients qu’à la séquence de référence. Des résultats concordants ont été obtenus pour des analyses phylogénétiques des séquences NS et NSA de ces patients. Les résultats suggèrent fortement que ces patients ont été réinfectés avec une nouvelle souche du VHC après l’éradication de leur infection initiale. Chez le patient, la nouvelle infection était soutenue par le même sous-type que celui présent au départ. =; GTb, n =; GTa, n = et chez le patient, la nouvelle infection était un génotype différent GTd au départ et GTa après traitement. Les séquences GTa des patients avec une rechute précoce jusqu’à des semaines après le traitement n =, qui ont été inclus comme contrôle de la dérive génétique période, ont montré des changements génétiques minimes entre la ligne de base et le post-traitement, avec une diversité génétique moyenne des séquences de substitution et de substitution des nucléotides par site, – Pour les patients présentant une réinfection du même sous-type les séquences étaient significativement plus élevées P & lt; -Pour contrôler une éventuelle co-infection au départ, ce qui pourrait fournir un schéma phylogénétique similaire, des analyses phylogénétiques des quasi-espèces virales au départ et après le traitement ont été réalisées pour chaque patient. Une co-infection possible montrerait des sous-populations au départ. et l’entremêlement des séquences de post-traitement avec ces sous-populations. Chez aucun de ces patients, ce schéma n’a été observé. Figure B; Figure supplémentaire Dans l’ensemble, ces analyses démontrent que ces patients, qui ont été traités avec succès par le régime à base de SOF et ont réussi l’éradication du VHC, ont été infectés par une souche différente du VHC après le traitement. ; Pour déterminer si ces patients ont subi des réinfections ou des rechutes virologiques, des analyses phylogénétiques des quasi-espèces virales ont été déduites. Les arbres générés ont montré que la population virale présente au départ ne s’entremêlait pas. Figure C En outre, les distances génétiques entre la séquence NSB de base et post-traitement étaient et les substitutions de nucléotides par site, plus semblables à la distance génétique moyenne des cas de réinfection non liés à la les distances chez les patients présentant une rechute tardive, une gamme, et – respectivement, des analyses phylogénétiques de patients présentant une virémie précoce récurrente avant la semaine de post-traitement dans ces essais de phase n’ont révélé aucun cas de réinfection; donc tous ces cas représentent une véritable rechute virologique

DISCUSSION

Pour déterminer la véritable efficacité du traitement et définir la stratégie de retraitement la plus appropriée pour les patients présentant une virémie récidivante après un traitement par AAD, il est important de distinguer la rechute virologique de l’infection initiale au VHC de la réinfection chez les patients atteints d’éradication du VHC. Dans le cadre de cette étude, nous avons analysé des patients présentant une virémie tardive récurrente après un traitement SOF ou LDV / SOF afin de distinguer les patients présentant une rechute virologique de ceux ayant une réinfection. patients adhérents dans les études de phase LDV / SOF et SOF, y compris & gt; Chez les patients, la plupart des patients présentant une virémie récidivante après l’arrêt du traitement anti-VHC ont eu une récidive précoce après l’arrêt du traitement. Ceci est cohérent avec l’éradication incomplète du VHC originel, suivi par une réplication virale robuste et une virémie émergente, connue sous le nom de rechute. la virémie récurrente tardive était extrêmement faible; Parmi ces patients, il y avait le même génotype / sous-type de VHC au départ et à la récidive. Il est intéressant de noter que les analyses phylogénétiques ont montré que les patients présentant une virémie tardive récurrente avaient été réinfectés et ne représentaient pas la persistance. Cette découverte peut avoir des implications sur la sélection des stratégies de retraitement optimales car la réinfection peut être plus simple à traiter en raison du manque d’exposition des quasi-espèces virales actuelles à la thérapie, alors que les cas de rechute virologique peuvent avoir des variants viraux sélectionnés Elle a également une incidence sur la durée et les moyens d’éliminer le VHC et souligne la nécessité d’étendre le continuum des soins du VHC au-delà de la RVS chez les personnes à risque de réinfection. D’autres études sont nécessaires pour étudier les facteurs de risque chez les patients la réinfection et les interventions optimales de réduction des méfaits pour prévenir En outre, ces données soulignent le rôle potentiel des stratégies vaccinales anti-VHC pour prévenir l’infection primaire et la réinfection chez les patients dont les infections sont guéries avec le VHC. , RBV et interféron pégylé pendant des semaines, le taux de RVS était de% -% , suggérant qu’une stratégie de retraitement basée sur les SOF pourrait être efficace chez les patients présentant une rechute virologique.Réinfection persistante de la rechute virologique tardive pourrait être difficile à effectuer dans la pratique clinique de routine. À plusieurs facteurs Premièrement, lorsque le même sous-type de VHC est identifié au départ et après le traitement, des analyses phylogénétiques des séquences de base et de post-traitement sont nécessaires pour distinguer la réinfection de la rechute virologique. virémie récurrente, les cliniciens doivent envisager la possibilité d’une réinfestation évaluer soigneusement l’exposition potentielle récente du patient à l’infection par le VHC par des comportements à risque tels que l’injection de drogues ou, dans le cas des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, des pratiques sexuelles traumatiques En l’absence d’exposition potentielle, la réinfection tardive peut être difficile à distinguer dans la pratique clinique, et d’autres études sont nécessaires pour établir des stratégies de retraitement optimales chez ces patients. En résumé, la prévalence de la virémie tardive récurrente était faible chez les patients obtenant une RVS après les SOF. Cinquante-huit pour cent des patients présentant une virémie récurrente tardive présentaient une réinfection par le VHC Cette constatation a des implications pour déterminer la véritable efficacité du traitement et sélectionner les stratégies de retraitement optimales

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles à l’adresse http: // academicoupcom / cid Composé de données fournies par l’auteur au profit du lecteur, les documents publiés ne sont pas copiés et relèvent de la seule responsabilité de l’auteur, les questions ou commentaires doivent donc être adressés à l’auteur

Remarques

Remerciements Nous remercions tous les patients participant aux études cliniques de phase LDV / SOF et SOF, le personnel de recherche du département de virologie clinique de Gilead, et les investigateurs cliniques et les entreprises de tests de résistanceAuthor Contributions Study design: DMB, JMM et MSS Supervision de l’étude: DMB, JMM, et MSS Interprétation des données: CS, VI, ESS, CH, RM, KC, DMB, MDM, et HM Analyse des données: ESS, CH, RM, KC, MDM, et HM Rédaction du manuscrit: CS, VI Cette étude a été soutenue par Gilead Sciences Conflits d’intérêts potentiels ESS, RM, KC, DMB, MDM et HM sont des employés et des actionnaires de Gilead Sciences CS. reçu des honoraires pour des consultations et des conférences d’Abbvie, de BMS de Bristol-Myers Squibb, de Gilead, de Janssen et de Merck / Merck Sharp & amp; Dohme MSD VI est membre du conseil de Abbvie, MSD, R-pharm, et Gilead, a reçu des honoraires de consultation de Gilead, MSD, R-pharm, BMS, et Janssen et frais de parole de Abbvie, Gilead, MSD, R-pharm, BMS, et AstraZeneca, et a reçu un paiement pour le développement de présentations éducatives de Nutrilite CH est un consultant pour Gilead JMM est membre du conseil d’administration de BMS, Gilead, ViiV, Janssen et Merck, a reçu des subventions de recherche de Gilead et Merck Gilead MSS a reçu une subvention de recherche d’Abbvie, de BMS, de Gilead, de Janssen, de Merck et de Tobira, des honoraires de conseil d’AbbVie, de BMS, de Cocrystal, de Gilead, de Janssen, de Merck et de Trek. présentations éducatives de ViralEd, Point de pratique et options de soins cliniques Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

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