Toxoplasmose après greffe de cellules souches hématopoïétiques

Quarante-et-un cas de toxoplasmose ont été diagnostiqués dans des centres de transplantation européens chez des patients ayant subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. La plupart des patients [%] étaient séropositifs pour Toxoplasma gondii avant leur transplantation, et% avaient développé une greffe aiguë modérée à sévère. Trente-cinq% des patients présentaient une toxoplasmose avec atteinte des organes, tandis que% d’entre eux présentaient une infection à Toxoplasma, définie par la fièvre et une réaction en chaîne de la polymérase positive. Résultats de la recherche de T gondii dans le sang Neuf patients ont été diagnostiqués à l’autopsie Trente patients n’avaient pas reçu de prophylaxie antimicrobienne avec une activité anti-toxoplasmique après transplantation. Le jour d’apparition de la maladie après la HSCT était de 22% des patients sont morts de la toxoplasmose et% ont reçu un traitement anti-toxoplasmique adéquat pendant ⩾ jours. patients,% ont montré une réponse complète et% s amélioration des résultats dans les analyses univariées et multivariées, après avoir reçu un traitement approprié et éprouver une infection tardive & gt; jours après la TCSH ont été associés à un risque plus faible de mourir de la toxoplasmose La toxoplasmose après la TCSH est une infection sévère avec un taux de mortalité élevé, même si elle est diagnostiquée rapidement après la TCSH, et la PCR peut aider à établir le diagnostic plus tôt

Toxoplasma gondii est un parasite protozoaire intracellulaire La transmission à des hôtes humains peut se produire par voie transplacentaire; par ingestion de viande crue ou insuffisamment cuite contenant des kystes tissulaires; ou par exposition à des oocystes dans le sol contaminé par les selles du chat, dont l’intestin est l’hôte final du parasite et d’où les oocystes sont excrétés L’infection primaire est rarement symptomatique chez les individus sains et est généralement reconnue sérologiquement. Les anticorps IgG dirigés contre T gondii augmentent avec l’âge et varient selon les zones géographiques de% à% d’adultes en bonne santé Cependant, une infection cliniquement symptomatique peut se manifester de plusieurs façons: la forme lymphatique légère plus commune qui peut ressembler à une mononucléose infectieuse; toxoplasmose chronique avec rétinochoroïdite; une infection aiguë, fulminante et disséminée; Ces dernières formes sont généralement observées chez des individus fortement immunodéprimés, chez qui la plupart des infections semblent résulter de la réactivation de parasites latents chez des individus séropositifs. La tocoplasmose semble être une infection opportuniste rare après une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Dans de récentes revues, seuls des patients ont été signalés après HSCT , ce qui contraste avec la fréquence élevée de cette complication dans d’autres populations de patients présentant une immunodéficience cellulaire sévère, principalement un SIDA avancé . Afin de mieux définir les caractéristiques cliniques de cette infection, le groupe de travail du Groupe européen sur la transplantation de sang et de moelle osseuse a procédé à une étude rétrospective de la toxoplasmose dans les centres européens de transplantation au cours d’une période récente. stratégies de stratégie h Ave été publié ailleurs Ici nous rapportons les détails des cas de toxoplasmose diagnostiqués dans les établissements de

Patients et méthodes

Patients Cinquante et un centres de HSCT de pays ont participé à cette étude Le nombre total de HSCT allogéniques et autologues pratiqués dans ces établissements était et, respectivement, parmi les receveurs autologues, des cas de syndrome mononucléose lymphadénopathique-infectieuse classique ont été observés tardivement après transplantation de moelle osseuse autologue chez des patients précédemment séronégatifs Les deux patients se sont rétablis sans traitement, et le diagnostic a été posé rétrospectivement sur la base d’une augmentation des taux d’IgM suivie d’une découverte d’anticorps IgG dirigés contre T. gondii. atteinte après HSCT autologue, confirmant ainsi la rareté de cette complication dans ce contexte [-,,] Quarante et un cas ont été diagnostiqués chez des receveurs allogéniques de TCSH, ce qui correspond à une fréquence de 15% des cas de toxoplasmose. questionnaires détaillés, et cette étude est basée sur le La toxoplasmose dans ce contexte a été diagnostiquée par la démonstration histologique de tachyzoïtes dans les organes impliqués, soit par biopsie ou à l’autopsie Ces dernières années, le développement de la PCR hautement sensible Des techniques de détection de petites quantités de parasites dans différents échantillons de diagnostic ont été développées Bien que ces techniques ne soient actuellement pas standardisées, elles sont utilisées dans de nombreux laboratoires de microbiologie pour le diagnostic non invasif de la toxoplasmose. PCR test de PCR positif pendant les bilans de santé des patients. Ceci a conduit à la découverte d’une situation clinique non-déclarée chez les patients atteints de HSCT. Les patients ayant eu une fièvre d’origine inconnue comme seul signe et symptôme présentaient une PCR positive. test d’au moins un échantillon de sang; la fièvre a diminué et la PCR est devenue négative après la thérapie anti-Toxoplasma De tels patients sans évidence de l’implication d’organe ont été classés comme ayant l’infection Toxoplasma par analogie avec l’infection de cytomégalovirus et la maladie dans ce cadre

Définitions de la toxoplasmose après transplantation de cellules souches hématopoïétiquesLa maladie deToxoplasma a été définie comme étant la présence d’une infection à Toxoplasma plus une preuve clinique, radiologique ou pathologique de l’atteinte d’un organe par la maladie de T. gondii Definite Toxoplasma. défini comme la démonstration histologique ou cytologique des tachyzoïtes dans des échantillons de tissus obtenus par biopsie ou lavage broncho-alvéolaire BAL, ou à l’autopsie Patients présentant des signes cliniques et radiologiques évocateurs de la toxoplasmose plus un test de PCR positif sur le sang, le LCR ou le BAL, mais n’avaient pas de confirmation histologique, ont été classés comme ayant une maladie de Toxoplasma probable Les patients qui avaient seulement un scanner ou une IRM crânienne hautement suggestive de la toxoplasmose du SNC ont été considérés par les neuroradiologistes de chaque hôpital et ont répondu à un traitement anti-toxoplasmique les preuves aboratoires de la maladie de Toxoplasma ont été considérées comme ayant une possible toxoplasmose présumée La toxoplasmose disséminée a été définie comme une preuve clinique, radiologique ou histologique de la maladie dans & gt; la maladie d’OrganToxoplasma était considérée comme la principale cause de décès lorsqu’aucune autre infection potentiellement mortelle ou autre complication potentiellement fatale n’était survenue immédiatement avant le décès, bien qu’elle ait été considérée comme une cause contributive de décès lorsqu’une telle complication survenait; les patients étaient considérés comme étant décédés d’une autre cause s’ils avaient répondu au traitement avant la mort par une complication non liée. Les patients étaient considérés comme évaluables pour la réponse au traitement anti-toxoplasma s’ils avaient terminé au moins des jours de traitement. signes cliniques et symptômes attribuables à la toxoplasmose et normalisation ou seulement résultats résiduels dans des études d’imagerie anormales antérieures Les patients qui ont amélioré ces résultats mais n’ont pas atteint une récupération optimale avant le décès ou le dernier suivi ont été considérés comme améliorés, tandis que tous les autres patients ont été considérés comme n’ayant pas répondu à la thérapieAnalyse statistique La statistique χ ou le test exact de Fisher ont été utilisés pour établir des différences dans la distribution des variables catégoriques, et le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer les variables continues. la maladie jusqu’à la mort de toute cause ou à partir du moment du dernier suivi pour les survivants Les tests de signification ont été effectués, avec un niveau de signification de P ⩽

Résultats

Les caractéristiques des patients sont détaillées dans le tableau L’âge médian était de plusieurs années, avec des patients âgés de & lt; La plupart des patients avaient reçu une greffe de moelle osseuse, principalement à partir d’un antigène leucocytaire humain donneur apparenté HLA-identique% Le statut de la maladie sous-jacente à la transplantation était en phase précoce de risque standard en% La plupart des patients étaient conditionnés avant irradiation totale. Régime contenant, généralement en association avec le cyclophosphamide Pour la plupart des patients%, la prophylaxie de la GVH contre le greffon contre l’hôte était cyclosporine plus méthotrexate, et% patients recevaient une allogreffe appauvrie en lymphocytes T Avant l’allogreffe, la sérologie IgG Toxoplasma du receveur et le donneur étaient inconnus pour les patients; des autres patients,% étaient séropositifs, et pour les patients séronégatifs, le statut sérologique du donneur était inconnu

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques des patients diagnostiqués avec la toxoplasmose dans les centres européens à travers Table View largeTélécharger les caractéristiques démographiques des patients diagnostiqués avec la toxoplasmose dans les centres européens à travers Clinical presentation Table détaille le développement de la maladie GVH et le traitement immunosuppresseur donné avant le début de Toxoplasmose Trente patients ont développé une maladie aiguë de stade II-IV de grade GVH-AGVH, patients; grades III-IV, patients Parmi les patients ayant développé une toxoplasmose après le jour suivant la GCSH, la maladie GVH chronique antérieure a été observée. Tous les patients avaient reçu un traitement immunosuppresseur au cours des semaines précédant la toxoplasmose, principalement la cyclosporine A% et les corticostéroïdes. Après la greffe, les patients n’avaient reçu aucune prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis carinii, reçu de la pentamidine administrée par inhalation et reçu du triméthoprime. sulfaméthoxazole TMP / SMZ Ainsi les patients% n’avaient pas reçu de prophylaxie par pneumonie P carinii avec activité anti-Toxoplasma après transplantation, et parmi ceux qui avaient reçu TMP / SMZ, seuls le recevaient au début de la toxoplasmose.Tableau montre les principaux signes cliniques et radiologiques chez les patients avec la maladie de Toxoplasma L’apparition de la maladie était précoce après la transplantation chez la plupart des patients, avec une médiane de la gamme de jours, – jours pour les signes et symptômes initiaux et les jours de gamme, – pour son diagnostic Cinq cas sont survenus avant le jour et avant le jour; Le décompte des lymphocytes CD n’était connu que chez les patients et était & lt; cellules / μL chez les patients La plupart des patients% avaient une fièvre attribuable à la toxoplasmose et les autres principaux symptômes cliniques étaient% neurologiques,% pulmonaires ou les deux, habituellement avec infiltrats alvéolaires ou interstitiels bilatéraux. Dix-sept patients avaient une atteinte isolée du SNC et seulement une pneumonie isolée. ; les autres patients avaient & gt; organe impliqué Chez les patients présentant des signes et des symptômes neurologiques, des patients CT ou des IRM ont été réalisés; Dans les deux cas, des anomalies du SNC ont été observées: une seule lésion nodulaire chez les patients et des lésions bilatérales en IRM semblaient plus sensibles que la TDM car toutes les études IRM étaient anormales, y compris chez les patients un tomodensitogramme antérieurement normal a été confirmé par une IRM et une IRM normale n’a pas été notée. Toutes les tomodensitogrammes ont été réalisés avant l’IRM lorsque les deux ont été effectués, bien que le nombre exact de jours entre eux n’ait pas été enregistré.

Tableau View largeTélécharger la diapositive Présentation clinique des patients atteints de la maladie ToxoplasmaTable View largeDownload slideClinical présentation des patients atteints de la maladie Toxoplasma Vingt-neuf patients avaient des patients définis ou probable maladie Toxoplasma, et% avaient une maladie présumée possible, comme détaillé dans le tableau des cas définis, ont été diagnostiqués à l’autopsie, y compris chez des patients non suspectés d’avoir la maladie de Toxoplasma avant la mort. Cependant, aucun de ces patients n’a été testé avant la mort. Les autres diagnostics post-mortels définitifs se sont révélés être des cas probables durant la vie. un test PCR positif du LCR et du sang

Diagnostic, résultat et traitement pour les patients atteints de la maladie ToxoplasmaTable Voir grandDownload slideDiagnostic, résultat et traitement pour les patients atteints de la maladie ToxoplasmaDiagnostic méthodes Tableau résume les résultats cliniques et de laboratoire qui ont conduit au diagnostic de la maladie Toxoplasma chez les patients avec défini ou probable L’examen histologique des organes impliqués était la principale méthode de diagnostic Chez les patients atteints de pneumonie, l’examen cytologique des échantillons de BAL avec immunofluorescence directe avec des anticorps anti-T gondii était le test diagnostique. échantillons de sang, et les patients ont eu un résultat PCR positif de différents sites sang et CSF pour les patients, sang et BAL pour Therapy et résultat Vingt-deux patients% sont morts de la maladie Toxoplasma, soit comme la cause majeure des patients ou une cause de décès, et leur survie médiane était la gamme de jours, – jours Th Onze patients ont survécu à la maladie de Toxoplasma, mais sont décédés d’une autre cause à une médiane de quelques jours, à partir des symptômes initiaux, et étaient vivants à une médiane de plusieurs jours. Quatorze patients avaient une autre infection sévère concomitante au cours de la toxoplasmose. Vingt-trois patients ont reçu au moins des jours de thérapie anti-toxoplasmique et ont été considérés comme évaluables pour la réponse. Les autres patients n’ont pas reçu de patients traités ou & lt; Les détails du traitement sont présentés dans le tableau Tous les patients qui ont reçu un traitement anti-toxoplasmique l’ont fait aux doses recommandées pour la pyriméthamine – mg / jour par voie orale, la sulfadiazine chaque jour ou iv plus l’acide folinique, la clindamycine, ou mg tous les deux h oralement ou iv, sauf pour un patient qui a reçu un traitement à haute dose triméthoprime / sulfaméthoxazole parce que la suspicion initiale était P carinii pneumonie La durée prévue du traitement était – semaines des patients traités,% ont répondu et% n’ont pas Le tableau montre la relation entre la mort due à la toxoplasmose et le traitement administré, ainsi que d’autres paramètres cliniques ayant un impact pronostique potentiel. Par analyses univariées, ayant reçu un traitement et ayant une toxoplasmose tardive définie comme étant apparue après le début médian de la maladie. la population, qui est le lendemain de la GCSH, était associée à une probabilité plus élevée de ne pas mourir de la toxoplasmose. Ces variables ont été analysées en analyse multivariée avec régression logistique par étapes, et les deux ayant reçu un traitement P & lt; et la maladie de Toxoplasma qui a été découverte tardivement était encore associée à une probabilité moindre de mourir de la maladie Toxoplasma. D’autre part, l’intervalle entre les symptômes initiaux et le début du traitement chez les patients ayant reçu un traitement n’avait aucune influence apparente sur la médiane des résultats. Les patients ont reçu une prophylaxie secondaire avec TMP / SMZ et aucun cas de réactivation Parmi les patients non traités, la survie médiane à partir de l’apparition des symptômes était de quelques jours seulement, –

Table View largeTélécharger slideSurvie des patients atteints de la maladie Toxoplasma selon diverses variables cliniquesTable View largeTélécharger slideSurvival des patients atteints de la maladie Toxoplasma selon diverses variables cliniquesDistribution de l’organisation et résultats de l’autopsie Table detaille la distribution des organes de la toxoplasmose chez tous les patients et chez les patients décédés et postmortem La proportion de maladies disséminées était un peu plus élevée à l’autopsie que dans l’ensemble de l’échantillon patient% de patients vs%, surtout pour les maladies multi-organes% vs% Le SNC et les poumons étaient de loin les organes les plus fréquemment impliqués. autopsie et était relativement fréquent% de patients; le foie, les reins et d’autres sites rares ont également été trouvés à l’autopsie, alors que les patients atteints de choriorétinite ont été diagnostiqués pendant la vie, bien que l’examen funduscopic ait été fait seulement pendant la vie et probablement dans peu d’autopsies

Tableau View largeTélécharger slideDistribution de Toxoplasma chez les patients diagnostiqués avec des données prémortem et post mortem, et répartition parmi les patients décédés et ayant subi un examen post mortemTable View largeTélécharger slideDistribution de Toxoplasma chez les patients, tel que diagnostiqué avec des données prémortem et post mortem, et distribution parmi les patients qui sont morts et ont eu des examens post mortem effectuésToxoplasma infection sans maladie Six patients ont été classés comme souffrant d’une infection Toxoplasma sans évidence de l’implication des organes Il y avait des hommes, avec un âge moyen de quatre ans, quatre ans avaient reçu une transplantation d’un frère HLA apparié, et d’un membre de la famille dépareillé Trois patients avaient développé une maladie antérieure de l’AGVH de grade I, grade II et grade IV, qui était active chez les patients au moment du diagnostic de la toxoplasmose. Un patient était neutropénique et le nombre de lymphocytes CD était connu et était faible dans les deux et les cellules / μL Tous pa Les patients présentaient une fièvre d’origine inconnue, avec un début médian de jours après la période de transplantation, – jours plus ⩾ échantillon sanguin positif par PCR, sans autre signe ou symptôme attribuable à la toxoplasmose. Malgré ce manque de symptômes, une tomodensitométrie crânienne a été réalisée. chez les patients, une IRM et un examen du fond d’œil, tous normaux Tous les patients recevaient des médicaments actifs contre la toxoplasmose; TMP / SMZ, reçu pyriméthamine / clindamycine et reçu pyriméthamine / sulfadiazine Tous ont répondu avec défervescence, et la PCR réalisée sur des échantillons sanguins était négative Trois patients ont reçu une prophylaxie secondaire avec TMP / SMZ, et parmi les patients ayant reçu une prophylaxie, une réactivation infection Ce patient a reçu un traitement d’une journée par TMP / SMZ iv avec réponse complète et a ensuite reçu un traitement prophylactique TMP / SMZ pendant des mois, mais quelques jours plus tard il a développé Toxoplasma encéphalite qui, au moment de son dernier examen de suivi, n’avait pas répondu à la thérapie Trois patients sont décédés d’une cause non liée – jours après les symptômes initiaux, et étaient vivants à – jours Trois de ces patients sont signalés ailleurs

Discussion

sont rarement retrouvés cliniquement, mais sont fréquents à l’autopsie Contrairement à la toxoplasmose du sida, qui peut être subaiguë ou insidieuse, cette infection est rapidement mortelle après une HSCT. Le pronostic de cette infection a été jugé très mauvais sur la base de la Les résultats publiés suggèrent que, si un traitement approprié est effectué, jusqu’à% des Amélioration radiologique ou même réponse complète Dans un examen de la toxoplasmose chez l’hôte non immunodéprimé, la thérapie antimicrobienne appropriée a été le principal facteur de survie: le pourcentage de patients traités s’est amélioré, tandis que le pourcentage de patients non traités est mort par toxoplasmose. Les données peuvent sembler évidentes, elles soulignent l’importance d’un indice élevé de suspicion de toxoplasmose chez les patients immunodéprimés afin de L’analyse de nos données indique également que les infections retrouvées tardivement après la transplantation peuvent avoir un meilleur pronostic que les infections précoces. Le faible taux de réactivation ultérieure est probablement dû au fait que la récupération immunitaire s’améliore avec le temps après la greffe. , contrairement aux patients atteints du sida avancé dont les fonctions immunitaires continuent de se détériorer après avoir souffert de toxoplasmose jusqu’à l’avènement d’une thérapie antirétrovirale hautement active. Des études supplémentaires sont justifiées pour déterminer le rôle de la prophylaxie secondaire et de la prophylaxie tardive chez les patients à haut risque. La toxoplasmose ou une infection antérieure, une maladie, ou les deux après la transplantation, qui développent une maladie récurrente de la GVH devraient probablement faire l’objet d’une prophylaxie secondaire, comme le suggèrent certains rapports de cas et l’exemple de nos patients, en particulier lorsque la prophylaxie est relativement faible. et la forte morbidité et mo Étant donné que la toxoplasmose est si difficile à diagnostiquer histologiquement chez ces patients, des tests diagnostiques non invasifs seraient de la plus haute importance. L’isolement du parasite du sang ou des fluides corporels avec des modèles de rongeurs ou des techniques de culture cellulaire prend du temps et coûte cher. Des techniques de PCR ont été développées pour le diagnostic des infections néonatales et pour le diagnostic non invasif de la toxoplasmose cérébrale chez les patients atteints du SIDA Ces techniques sont applicables dans le sang, le LCR et le BAL, qui sont les Cependant, les techniques de PCR ne sont pas standardisées, et les résultats des études publiées sont difficiles à interpréter. Chez les patients atteints du SIDA présentant des lésions cérébrales, la PCR réalisée sur le sang et le LCR a une sensibilité de% -% et un spécificité de% -% pour la toxoplasmose , mais il n’y a pas de données disponibles chez les Dans notre étude,% des patients atteints de toxoplasmose et tous infectés présentaient un résultat de PCR positif confirmant ainsi l’utilisation généralisée de cette technologie diagnostique en pratique clinique. Les patients présentant des tests de PCR positifs à partir d’échantillons sanguins étaient particulièrement intéressants. sans preuve de maladie Ces patients représentent probablement un état transitoire entre la réactivation locale des kystes tissulaires en tachyzoïtes et l’établissement de la destruction tissulaire localisée ou disséminée par la réplication des tachyzoïtes favorisés par l’immunosuppression cellulaire intense après transplantation ou pendant la maladie GVH. À la différence de ces derniers, toutefois, la signification clinique de la détection de l’ADN de T gondii dans le sang est actuellement inconnue, et elle pourrait bien représenter un phénomène commun chez les patients séropositifs. apparition plus précoce de l’infection Toxoplasma med jour ian; gamme, – jours que le jour médian de la maladie; En outre, comme notre étude a montré une morbidité et une mortalité élevées de la maladie établie, une thérapie précoce ou préventive pourrait réduire le taux de maladie clinique manifeste et améliorer le pronostic de la maladie. Déterminer le statut sérologique prétransplantation du receveur pour T gondii est essentiel car le risque de toxoplasmose chez les receveurs séronégatifs semble être très faible. En résumé, nous proposons des définitions de la toxoplasmose qui survient après la CSH. qui peut être applicable à d’autres hôtes hautement immunodéprimés La toxoplasmose est une complication précoce qui menace la vie et les efforts pour améliorer son diagnostic précoce et son traitement, ainsi que l’utilisation d’une prophylaxie chez les receveurs séropositifs après une greffe allogénique à haut risque, sont justifié

Membres du groupe de travail

Espagne: Dr R. Martino Hôpital de la Santa Creu à Sant Pau, Barcelone, Hôpital Clínic i Provincial de Barcelone, Hôpital Dr R de la Cámara de la Princesa, Madrid, et Hôpital Dr R Parody Virgen del Rocío, Séville Allemagne: Dr T Held Charité-Virchow Klinikum, Berlin, Dr AJ Ullmann Hôpital universitaire Johannes Gutenberg, Mayence, et Dr U Platzbecker Universitatsklinikum Carl Gustav Carus, Dresde Belgique: Dr J Maertens Hôpital universitaire Gasthuisberg, Louvain, Dr A Ferrant Université Catholique de Louvain, Bruxelles et Dr R Schots, Hôpital Universitaire, Université Libre de Bruxelles France: Dr C Cordonnier, Dr S Bretagne Hôpital Henri Mondor, Créteil et Dr E Deconinck Hôpital Jean Minjoz, Besancon Italie: Dr M Picardi Università delli Studi di Napoli, Federico II, Naples Grèce: Dr D. Petropoulos Hôpital pour enfants Santa Sophia, Athènes Slovénie: Centre médical de l’Université Dr S Zver, Ljubljana

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