Prolongation de l’intervalle QT associée aux antimicrobiens: Pointes d’intérêt

Jusqu’à récemment, la toxicité cardiaque se manifestant sous forme d’arythmie liée à l’allongement de l’intervalle QT était rarement appréciée dans la classe des médicaments antimicrobiens, mais elle était bien décrite parmi les agents antiarythmiques. Les antimicrobiens associés à l’allongement de l’intervalle QT comprenaient les macrolides / kétolides, certaines fluoroquinolones et antipaludiques, la pentamidine et les antifongiques azolés Bien que, dans la plupart des cas, les retards légers de repolarisation ventriculaire causés par ces médicaments sont cliniquement indétectables, ils peuvent servir à amplifier le risque de torsades de pointes TdP lorsque prescrit dans le cadre d’autres facteurs de risque. les variables influençant le risque proarythmique comprennent le sexe, l’âge, les dérangements électrolytiques, les maladies cardiaques structurelles, les interactions pharmacocinétiques / pharmacodynamiques et la prédisposition génétique. Il est important que les cliniciens soient bien informés sur les médicaments associés au QT, ainsi que sur les facteurs de risque De plus, becau La TdP reste un événement indésirable difficile à mesurer, nous devons compter sur de multiples sources de données pour déterminer le risque par rapport au bénéfice pour les médicaments nouvellement approuvés

La toxicité cardiaque peut survenir comme une conséquence imprévue du traitement médicamenteux et est considérée comme un événement indésirable de plus en plus important, mais rare. Aux États-Unis seulement, entre et des personnes meurent chaque année de mort subite Torsades de pointes TdP, une figure de tachyarythmie ventriculaire potentiellement mortelle, survient souvent en association avec un intervalle QT prolongé ou un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque QTc, et elle peut se présenter comme une mort subite, syncope initialement décrite comme « syncope de quinidine » dans le s, des étourdissements, des palpitations, des convulsions, une tachycardie ventriculaire, ou pas du tout asymptomatiques si la durée de TdP est relativement courte et se termine spontanément

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveElectrocardiogramme classique de torsades de pointesFigure Agrandir la photoTélécharger la diapositiveElectrocardiogramme classique de torsades de pointesIl a été cité que la source optimale pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments repose sur plusieurs facteurs Malheureusement, pour des événements indésirables liés aux médicaments, comme TdP, il n’y a pas d’étude unique qui puisse déterminer le risque de manière fiable; Les essais cliniques impliquant des anti-infectieux ne sont tout simplement pas capables de détecter la TdP et n’incluent même pas les patients à haut risque de TdP. En effet, les études visant à déterminer la propension à prolonger l’intervalle QT ont traditionnellement manqué de méthodes uniformes ou de modèles uniformes. et parce que ces études peuvent ou non avoir été réalisées avant l’approbation du médicament, il existe des données sur le risque cardiaque abondantes et parfois divergentes pour certains médicaments et peu ou pas de données sur le risque cardiaque pour les autres. Les stratégies non cliniques [I] et les stratégies non cliniques de l’ICH traitent de ce qui constitue une évaluation approfondie de l’impact d’un médicament sur l’intervalle QT / QTc pour les promoteurs qui demandent l’approbation de nouveaux médicaments. Dans la détermination du risque cardiaque pour les médicaments assujettis à la responsabilité de QT, une certaine controverse subsiste parce que plus Les composés à responsabilité QT peuvent être identifiés plus tôt dans le développement, il est important de ne pas tous les rejeter, car leurs avantages, par exemple, leur activité contre les agents pathogènes pharmacorésistants peuvent l’emporter sur leurs risques Une fois qu’un médicament est approuvé, des bases de données spontanées Comme le système de déclaration des événements indésirables de la Food and Drug Administration de la FDA (Food and Drug Administration) reste utile pour identifier les signaux ou les tendances qui pourraient ne pas être détectés dans les essais cliniques, nous examinons les mécanismes et les risques de la TdP et les agents antimicrobiens commercialisés en Amérique du Nord. En raison de la publication en novembre des documents de normalisation de l’ICH pour l’évaluation des risques cardiaques, il n’existe pas de données comparatives robustes pour la plupart des antimicrobiens. En conséquence, il reste difficile de déduire les risques au sein et entre les classes d’antimicrobiens

L’intervalle Qt

L’électrocardiogramme ECG de surface standard représente une sommation temporelle et spatiale des potentiels d’action individuels sur l’ensemble du cœur. Le complexe QRS correspond à la phase de dépolarisation du potentiel d’action. La largeur du complexe QRS correspond approximativement au temps nécessaire pour que l’onde de dépolarisation Traverser les myocytes ventriculaires et activer les ventricules gauche et droit L’intervalle QT englobe à la fois la phase de dépolarisation et la phase de repolarisation du potentiel d’action En l’absence de retards de conduction intraventriculaire intermittents, par exemple, bloc de branche intermittent ou variable, changements de QT intervalle reflètent les changements dans la repolarisation cardiaque

Le gène hERG lié à l’éther-à-go-go hERG code la composante rapide du redresseur retardé du courant potassium IKr, qui régule le flux sortant du potassium du myocyte IKr est le courant prédominant responsable de la repolarisation des myocytes des ventricules Fonctionnement altéré de l’IKr entraîne l’accumulation d’ions potassium intracellulaires qui, à leur tour, retarde la repolarisation ventriculaire et est finalement quantifiée par la mesure de l’intervalle QT L’intervalle QT est également modulé par la fréquence cardiaque, le tonus autonome, le sexe et l’âge L’intervalle QT est dynamique, avec une grande variabilité qui varie d’un battement à l’autre, diurne et d’un jour à l’autre. D’autres facteurs influençant la largeur de l’intervalle QT incluent les médicaments concomitants, les concentrations d’électrolytes et ischémie myocardique Ainsi, l’utilisation de l’intervalle QT en tant que marqueur de substitution pour prédire un événement rare comme la TdP est une pratique compliquée pour corriger certains la variabilité inhérente à l’intervalle QT-principalement, la fréquence cardiaque-existent Plusieurs formules de correction sont utilisées, y compris les formules de Bazett et Fridericia Des limites existent pour chaque formule, cependant, les experts ont convenu qu’une approche optimale pour corriger la fréquence cardiaque reste à valider Pour l’évaluation des risques cliniques, ICH E recommande une correction des taux selon les formules de Bazett et Fridericia et encourage l’analyse d’un groupe témoin positif simultané pour appuyer l’utilisation d’une méthode de correction des taux. comme marqueur de substitution L’intervalle QT peut être capturé de plusieurs façons, y compris à travers des enregistrements ECG Holter en continu sur une période de temps définie ou en tant que mesures uniques chronométrées à la concentration maximale attendue après une dose unique ou à un état stable. pas spécifique sur la méthode de mesure ECG à utiliser, mais la surveillance continue ou Holter semble être favorisée par de nombreux experts Dans Phas Des études impliquant des volontaires sains, une gamme d’expositions peuvent être explorées et une base de données d’enregistrement ECG robuste est d’une grande importance. Ceci est particulièrement critique s’il y a une grande variabilité dans la pharmacocinétique d’un médicament.Un effet du médicament sur l’intervalle QTc , a également été abordée par ICH E, mais une controverse existe La préoccupation réglementaire a été définie comme un effet moyen sur la valeur QTc de ms, comme en témoigne la limite supérieure du% CI de ms Bien que ces chiffres représentent une préoccupation réglementaire, car de la large variation intraindividuelle et interindividuelle entourant le QTc moyen, le débat demeure quant à la signification de tels nombres absolus ICH E recommande des analyses catégoriques des valeurs aberrantes pour l’évaluation des risques Ceux-ci incluent le nombre de patients avec un intervalle QTc global & gt; ms survenant pendant le traitement et les analyses effectuées à des seuils inférieurs afin d’éviter les résultats faussement négatifs, par exemple, & gt; -ms et & gt; -ms QTc augmente par rapport aux valeurs initiales L’évaluation des médicaments entraînant de petits changements de l’intervalle QTc reste difficile L’une des raisons est que le risque de TdP varie, même chez les personnes ayant des degrés équivalents d’allongement de l’intervalle QT, suggérant que certains patients sont plus sensibles aux effets de ces petits changements que d’autres D’un point de vue clinique, les antimicrobiens La sensibilité au QT, les problèmes liés à l’hôte, au médicament et au besoin de thérapie doivent être pris en compte. La sensibilité individuelle de l’hôte La prolongation du QT a traditionnellement été divisée en catégories générales: LQTS héréditaire du syndrome du QT long et LQTS acquis le plus souvent associé à la drogue. prédisposition génétique une forme héréditaire cliniques ou sub-cliniques de LQTS peut sous-tendre de nombreuses formes «acquises» de TdP La plupart des cas de dru La TdP induite par g semble se produire dans la population dite «sensible» Le terme «réserve de repolarisation réduite» a été introduit pour décrire une adaptation de repolarisation à une variété d’insultes Ce concept suggère qu’une accumulation de facteurs de risque multiples prédispose Individuelle à la TdP Dans le ventricule normal, il n’existe pratiquement aucun potentiel de développement de la TdP; Ceci est principalement dû aux courants repolarisants – en particulier l’IKr et la composante lente du courant potassique redresseur retardé – dans le maintien d’une réserve de repolarisation importante qui encourage la stabilité électrique Certains amplificateurs notables qui contribuent à la probabilité de TdP incluent LQTS hérité, bradycardie, l’insuffisance cardiaque congestive IKr, hypokaliémie, hypomagnésémie, âge avancé, sexe féminin, et, bien sûr, l’utilisation de médicaments qui retardent la repolarisation en particulier, l’administration de puissants inhibiteurs de l’IKR, tels que les antiarythmiques de classe Ia / III. les facteurs de risque s’accumulent chiffre , la réserve de repolarisation s’épuise, ce qui entraîne une instabilité électrique dans le ventricule et un risque accru de TdP

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveMultiples facteurs de risque qui augmentent la probabilité de torsades de pointes modifiées à partir d’une figure dans Figure Voir grandTélécharger diapositiveFacteurs de risque multiples qui augmentent la probabilité de torsades de pointes modifiées à partir d’une figure dans Une analyse des patients recevant un allongement du QT les antimicrobiens ont démontré que plusieurs facteurs de risque de TdP étaient évidents dans la plupart des cas. En moyenne, les patients présentaient au moins les facteurs de risque suivants: sexe féminin%, cardiopathie%, hypokaliémie%, interactions médicamenteuses%, dose excessive de médicaments%, et LQTS%

Facteurs liés à la drogue

La «responsabilité QT» associée à la plupart des antimicrobiens est principalement causée par une capacité intrinsèque d’interférer avec le fonctionnement de IKr Parce que l’ampleur de l’effet sur l’intervalle QT semble être dépendante de la concentration, variables qui interfèrent avec la pharmacocinétique d’un médicament. peut augmenter encore le risque de TdPDrugs qui sont des substrats et / ou des inhibiteurs du cytochrome P Les enzymes CYP sont associées à une «responsabilité métabolique». En raison d’une exposition accrue à un agent bloquant les IKr, le risque de TdP peut augmenter. La plus importante enzyme du métabolisme des médicaments humains est responsable de la biotransformation de presque tous les médicaments oxydés et est fréquemment associée à de graves interactions médicamenteuses Bien que CYPA soit polymorphiquement exprimée, les variantes alléliques de CYPA semblent beaucoup moins susceptibles d’être fonctionnelles. implications phénotypiques que les allèles variants de CYPC et CYPC, qui démontrent manifeste manifeste de polymorphisme génétique Le phénotype PM réduit souvent la clairance des substrats médicamenteux et réduit l’exposition aux médicaments. Par conséquent, l’utilisation de substrats CYP qui prolongent intrinsèquement l’intervalle QT chez les patients Le phénotype PM peut entraîner un risque inacceptable de TdP Une augmentation de l’exposition aux médicaments peut également se produire dans le contexte d’une maladie rénale, car elle entraîne une diminution de la filtration glomérulaire ainsi que de l’activité CYP

Forces et limites des études de pharmacovigilance post-commercialisation

Étant donné que les effets indésirables rares peuvent ne pas être identifiés pendant le développement du médicament, des études post-marketing sont nécessaires. Les avantages des études post-commercialisation sont les suivants: évaluation d’un médicament dans des conditions plus réelles, taille des échantillons robustes, et l’identification des tendances / signaux liés aux dommages rares ou inattendus Les lacunes de ces études incluent un certain nombre de biais: ils sont rétrospectifs et ne tiennent pas compte des variables de confusion potentiellement importantes, les formulaires de rapport sont souvent incomplets, plusieurs rapports de la même réaction indésirable À l’inverse, les nouveaux agents sont plus susceptibles d’être examinés en raison de l’amélioration de l’effet de Weber sur les prescripteurs et les médias . de ces limitations, un examen AERS de l’association antimicrobienne ed TdP a noté que les données ECG réelles pour soutenir le diagnostic de TdP étaient disponibles pour seulement% -% des patients En outre,% des rapports manquaient également d’informations démographiques essentielles, telles que l’âge et le sexe, et près de% des cas identifié dans la base de données a dû être exclu. Ainsi, la causalité et l’incidence ne peuvent être déterminées, mais, surtout, les signaux et les tendances peuvent être identifiés.

Macrolides, azalides et cétolides

Ce groupe d’antimicrobiens, à l’exception des azalides, est associé à des mécanismes à double risque, par exemple, la responsabilité métabolique et l’antagonisme intrinsèque de l’IKR Variation dans la famille des macrolides en termes de puissance inhibitrice de IKr et

Tableau View largeTélécharger la diapositiveIntrinsic delay redresseur potassium current Puissance inhibitrice IKr, responsabilité métabolique, et dosage des reinsRôle View largeTélécharger Diapositive retardateur curviligne intrinsèque Potentiel inhibiteur de IKr, responsabilité métabolique et posologie rénaleL’absorption modérée à médiocre des macrolides / azalides / cétolides peut contribuer à la différence observée dans l’incidence TdP entre les formulations intraveineuses et orales des mêmes médicaments Dans les séries de cas de TdP associée à l’érythromycine, de patients recevant l’érythromycine par voie intraveineuse, à forte dose – g / jour et d’érythromycine orale reçue par jour. Des différences marquées dans l’exposition ont été notées entre les doses et les voies, avec des concentrations maximales typiques de erythromycine de μg / mL mg par voie intraveineuse versus – μg / mL mg par voie orale Les modèles non cliniques soutiennent l’érythromycine. une gamme de concentrations de médicaments Ot ses principaux facteurs contribuant aux risques de TdP associés aux macrolides / cétolides incluent la coadministration d’inhibiteurs de CYPA entraînant une augmentation de l’exposition aux médicaments Ceci a été souligné par une évaluation rétrospective d’une population ambulatoire de Medicaid qui a rapporté que les patients recevant l’érythromycine Les inhibiteurs de CYPA et l’érythromycine ont été prescrits simultanément, les patients ont présenté un risque accru de mort subite d’origine cardiaque. L’administration concomitante de clarithromycine et de cisapride fournit d’autres preuves de l’importance de la responsabilité métabolique. Lorsqu’il est administré individuellement, l’effet moyen sur la largeur de l’intervalle QTc est une augmentation de ms; cependant, l’administration concomitante a entraîné une prolongation moyenne de l’intervalle QTc de -ms . De nombreux cas de TdP impliquant la clarithromycine ont été rapportés chez des patients recevant des médicaments contre-indiqués De même, le kétoconazole et la télithromycine administrées seules entraînent une augmentation moyenne de l’intervalle QTc. de ms et ms, respectivement Cependant, lorsqu’ils sont administrés simultanément, les expositions à la télithromycine augmentent significativement de% l’aire sous la courbe de -h, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l’intervalle QTc de ms P = D’autres études comparatives ont également démontré La capacité de la télithromycine à prolonger l’intervalle QT L’azithromycine se distingue des macrolides / cétolides, malgré des cas de toxicité cardiaque L’azithromycine inhibe le CYPA, ce qui entraîne une absence d’interaction appréciable avec les substrats CYPA; Ainsi, l’azithromycine semble être le dérivé de macrolide le plus sûr du point de vue de la toxicité cardiaque . La FDA a évalué les rapports post-commercialisation des cas de TdP pour les macrolides ainsi que pour plusieurs fluoroquinolones dans la base de données AERS. TdP% De multiples facteurs de risque existaient souvent, y compris l’administration concomitante d’un médicament prolongeant l’intervalle QT ou contre-indiqué, l’âge avancé, une maladie cardiaque, un dysfonctionnement organique et des dérangements d’électrolytes.

Fluoroquinolones

La prolongation de l’intervalle QT est un effet de classe parmi les fluoroquinolones; cependant, semblable à celle des macrolides, des azalides et des cétolides, il semble y avoir une certaine variabilité intraclasse. Plusieurs études ont rapporté les effets des fluoroquinolones sur le tableau actuel de l’IKr Contrairement aux macrolides et aux kétolides, les fluoroquinolones L’inhibition de la CYPA par la ciprofloxacine est relativement insignifiante, étant donné qu’il est rare que des médicaments dont le QT est métabolisé par cette isoforme , contrairement aux macrolides, la voie d’administration des fluoroquinolones est peu probable. pour contribuer au risque de TdP parce que l’exposition est similaire, quelle que soit la voie d’administration. La xoxacloxacine a subi l’évaluation préclinique et clinique des risques QTc la plus rigoureuse de tous les antimicrobiens commercialisés. et des études cliniques, la moxifloxacine a démontré de petits effets, mais cohérents, sur c [Une étude de la base de données AERS a révélé que% des cas de TdP associée à la fluoroquinolone sont survenus dans le contexte de la coadministration avec TdP. un autre médicament prolongeant l’intervalle QT, un% de cardiopathie sous-jacente, une insuffisance rénale%, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie%, et un sexe féminin%; l’âge moyen des patients était de ± ans Une analyse AERS plus récente de la période – a révélé des rapports de TdP associée à l’utilisation de la ciprofloxacine n =, utilisation de moxifloxacine n =, utilisation de gatifloxacine n =, et utilisation de lévofloxacine n = La randomisation en double aveugle avec un critère principal d’innocuité cardiaque comparé à la lévofloxacine avec la moxifloxacine chez des patients âgés hospitalisés atteints de pneumonie acquise en communauté Holter a enregistré des ECG continus chez des patients Les changements moyens ± écart-type dans l’intervalle QTc à la journée étaient – ± ms et ± ms pour la lévofloxacine et la moxifloxacine, respectivement. Aucune différence entre les agents n’a été notée dans les événements indésirables cardiaques déterminés par l’investigateur ou par Holter constatations Une valeur aberrante QTc augmentation & gt; Des cas de TdP ont été documentés chez un patient recevant de la lévofloxacine Aucune différence dans les événements indésirables cardiaques n’a été observée dans une population à risque relativement élevé de patients âgés hospitalisésUn grand essai clinique contrôlé contre placebo étudiant les effets de la gatifloxacine sur l’athérosclérose des plaques observées chez les patients recevant des jours de gatifloxacine par mois pendant ~ ans Dans ce groupe de patients à risque relativement élevé, aucun cas de TdP n’a été observé et il y a eu des cas de mort subite au cours de l’étude dans la gatifloxacine et le placebo. En dépit des différences apparentes entre la moxifloxacine et la lévofloxacine dans le tableau des études hERG, les données hERG ne peuvent à elles seules servir à distinguer les risques cliniques entre les agents Intégrant les données issues des études hERG, des essais cliniques et des évaluations postmarketing, le risque global de TdP Les fluoroquinolones actuellement commercialisées semblent être similaires entre la moxifloxacine et la lévofloxacine [,,,,,,, -] Le risque de gatifloxacine semble être similaire à celui de la moxifloxacine et de la lévofloxacine [,,,,,,], alors que le risque actuel associé à la gémifloxacine reste difficile à évaluer. Populations malades La ciprofloxacine reste le médicament le plus sûr dans cette classe, comme l’indiquent très peu de cas de TdP signalés et ses valeurs élevées de CI hERG

Imidazole et triazole antifongiques

Il a été démontré que le kétoconazole, l’itraconazole, le fluconazole et le voriconazole prolongent l’intervalle QT et sont associés à la TdP, la majorité des rapports de TdP découlant d’interactions médicamenteuses impliquant le kétoconazole et l’itraconazole apparentés aux macrolides, les azoles sont Agents «à double risque» Des données hERG limitées sont publiées pour les azoles et montrent des effets inhibiteurs modérés pour la classe Le potentiel métabolique des azoles est présenté dans le tableau Le voriconazole est caractérisé par une pharmacocinétique non linéaire, donc une augmentation de la dose de mg à En outre, les polymorphismes alléliques du CYPC ont démontré le plus grand impact sur la clairance du voriconazole, entraînant soit un métabolisme pauvre ou étendu de ce médicament et conduisant certains à suggérer le besoin de médicaments thérapeutiques. surveillance Aucune évaluation de la base de données post-commercialisation caractérisant la TdP associée à l’azole n’a été publiée

Antimicrobiens divers

La pentamidine a été associée à un certain nombre de rapports TdP, comme examiné ailleurs . Son risque ne provient pas de l’inhibition directe de l’IKr; Pour les antipaludéens, l’halofantrine présente le plus grand risque de torsadogénèse dans l’arsenal antipaludéen actuel, alors que la méfloquine semble être parmi les plus sûrs malgré une affinité hERG similaire à celle de la chloroquine . Une réserve existe: l’halofantrine doit ne pas être donné simultanément ou après la méfloquine, en raison du risque accru de mort subite

Résumé

Contrairement aux antiarythmiques de classe Ia / III, par exemple, le sotalol, le dofétilide et la quinidine, dont le risque de TdP est de>% lorsqu’ils sont utilisés à des doses prescrites cliniquement, le nombre de facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT est élevé. Il existe un déséquilibre entre les médicaments plus récents et les médicaments plus anciens, principalement en raison des récents progrès dans les méthodologies d’étude et de l’examen réglementaire récent qui rendent extrêmement difficiles les comparaisons entre les antimicrobiens. semble que les antimicrobiens discutés ici servent d’agents amplificateurs pour le développement d’un état proarrythmique, mais à des degrés différents. Les patients avec LQTS diagnostiqués ou ceux recevant des antiarythmiques de classe Ia ou III sont les plus à risque. antimicrobien avec responsabilité QT est justifiée Attention aux interactions médicamenteuses , l’ajustement posologique dans le contexte d’un dysfonctionnement organique et la connaissance de l’étiquetage des produits de la FDA réduiront la probabilité de toxicité cardiaque

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels RCO a reçu des subventions et a agi à titre de conseiller pour Ortho-McNeil, Schering-Plough et Pfizer TDN: aucun conflit

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