Pertinence clinique de la dysfonction immunitaire liée à l’âge

Immunosénescence est l’état de la fonction immunitaire dérégulée qui contribue à la susceptibilité accrue à l’infection des personnes âgées Des études approfondies des animaux de laboratoire consanguins et des personnes âgées très en bonne santé ont identifié des changements dans l’immunité; Ces études ont identifié des changements phénotypiques et fonctionnels limités dans la composante lymphocytaire T de l’immunité adaptative. Cependant, aucune preuve scientifique convaincante n’a montré que ces changements sont directement liés aux infections communes observées dans la population âgée. Cette perspective tentera de faire la lumière sur ce dilemme. Il examinera d’abord les infections cliniquement pertinentes chez les personnes âgées, en se concentrant sur la vaccination contre la grippe et le virus grippal et comment les maladies chroniques contribuent à accroître le risque et la gravité de l’infection et / ou l’échec du vaccin. de l’impact des variables confusionnelles en plus de l’âge mais en se focalisant sur les changements liés à l’âge dans l’interaction des composantes innée et acquise de l’immunité Si le but est de prévenir les infections graves chez les personnes âgées, il apparaît que le domaine de l’immunologie gériatrique ou les maladies infectieuses est confronté à l’énorme défi d’étudier une pop très diversifiée les personnes légèrement immunodéprimées / chroniquement malades et les personnes âgées en très bonne santé

Immunosénescence est définie comme l’état de la fonction immunitaire dérégulée qui contribue à la susceptibilité accrue des personnes âgées à l’infection et, éventuellement, aux maladies auto-immunes et le cancer Cette perspective se concentrera sur la pertinence que la dysrégulation immunitaire liée à l’âge Le système immunitaire est arbitrairement divisé en composantes naturelles innées et adaptatives acquises, mais les progrès récents Les études approfondies sur les animaux de laboratoire consanguins et les personnes âgées en bonne santé ont identifié des changements liés à l’âge dans l’immunité et se sont limités essentiellement aux modifications phénotypiques et fonctionnelles de la composante lymphocytaire T de l’immunité adaptative. une tentative de standar Les études réalisées au cours des dernières années ont porté uniquement sur les personnes âgées très en bonne santé. Elles ont été réalisées en excluant les sujets qui présentent des signes de maladie ou qui utilisent des médicaments, en appliquant des critères rigoureux. tel que défini par le protocole SENIEUR Ce concept de distinction entre nature génétique et milieu nourricier a longtemps été débattu et tend à distinguer les différences subtiles dans les intérêts de la gérontologie l’étude du vieillissement et de la gériatrie le soin des personnes âgées Les critères du protocole SENIEUR exclure les sujets sur la base de choix de mode de vie malsains; toute information clinique suggérant la présence d’une infection, d’une inflammation, d’une tumeur maligne ou d’autres troubles immunitaires; toute donnée de laboratoire suggérant une fonction anormale des organes; et administration de médicaments pour le traitement d’une maladie définie Ces critères rigoureux excluent% de sujets âgés de ≥ ans et% de sujets plus jeunes Bien qu’il semble que l’intention originale du protocole SENIEUR était de développer une population de référence, il a été appliqué pour exclure les sujets avec une exposition externe / environnementale significative, limitant ainsi la compréhension des mécanismes de vulnérabilité aux infections de la population à risque avec des maladies chroniques sous-jacentes. phénotype et fonctionnent dans une population très en bonne santé, aucune preuve scientifique convaincante n’a montré que ces changements ont un rapport direct avec les infections communes observées dans la population âgée Cette perspective éclairera ce dilemme en examinant le consensus actuel sur l’âge. changements dans l’immunité innée, acquise, et l’interface entre ceux-ci – dans le contexte de cliniquement infections pertinentes dans cette population

Infections cliniquement significatives observées chez les personnes âgées

En dépit du% d’involution complète du thymus à l’âge de quelques années, les véritables infections opportunistes ne sont pas observées chez les patients âgés, même ceux avec une maladie chronique significative. Ce fait suggère qu’il existe probablement une compensation pour l’activité perdue des infections du thymus. dans cette population sont bien connus du clinicien: infections bactériennes principalement bactériennes et des voies urinaires, des infections cutanées et des tissus mous et certaines infections virales réactivation du zona et une augmentation significative de la morbidité et la mortalité due au virus grippal En outre, les changements dans l’immunité créent difficulté à détecter à la fois l’infection primaire active et la réactivation et la tuberculose inactive La réponse à la vaccination, qui nécessite une immunité à médiation cellulaire intacte pour entraîner la réponse humorale, est nettement diminuée chez de nombreuses populations âgées, ainsi que chez les animaux de laboratoire. avoir la plus grande pertinence clinique envers un handicapé Réponse aux infections par le virus grippal et / ou à la vaccination antigrippale On estime qu’un pour cent des décès attribués à la grippe aux États-Unis surviennent chaque année chez les personnes âgées de ≥ ans. Le rapport du Centre de prévention et de contrôle des maladies lorsque l’adéquation antigénique entre le vaccin et le virus circulant est proche, l’infection est évitée chez% -% des sujets âgés de & lt; La revue des études sur la réponse anticorps à la grippe a révélé des études qui ont révélé une diminution de la réponse anticorps dans une population âgée, qui n’a signalé aucun changement, et qui a montré une réponse accrue Cette variabilité est liée à la fois aux différences entre les populations et aux différences de définition des anticorps protecteurs. Cette circonstance est compliquée, compte tenu du faible taux d’attaque de la grippe et de la confirmation de l’infection virale grippale réelle. puisque les individus plus âgés ont souvent des taux d’anticorps de prévaccination plus élevés que les individus plus jeunes qui ont été moins exposés à l’infection et à la vaccination antérieure. Même si une réponse immunitaire était intacte, elle pourrait ne pas offrir le même niveau de protection qu’aux personnes plus jeunes. étude qui comprenait des personnes âgées vaccinées qui ont été confirmées plus tard avoir une infection par le virus de la grippe,% du La réponse vaccinale est non seulement moindre dans cette population, même lorsque la réponse vaccinale semble adéquate, mais aussi que le niveau de protection contre l’infection est inférieur à celui de la vaccination. les adultes plus jeunes, ce qui est probablement lié à la qualité de l’anticorps produit dans la pathogenèse virale neutralisante. Néanmoins, malgré la faible efficacité dans la prévention des infections, il convient de souligner que la vaccination des personnes âgées & gt; La réduction de l’incidence des hospitalisations ou de la pneumonie a été réduite de% -% chez les personnes âgées de ≥ ans, et la mortalité a été réduite de%. Dans une étude d’un an incluant les personnes âgées vivant dans la communauté, il y avait une réduction de%,% -% de la mortalité toutes causes confondues associée aux personnes ayant reçu le vaccin contre le virus de la grippe Bien que la réponse immunitaire à la vaccination soit à la fois faible et prolongée chez les personnes âgées de> ans, un avantage protecteur pour la défense de l’hôte se produit probablement parce que l’efficacité de la destruction des cellules infectées par le virus par les lymphocytes T cytotoxiques et la durée de l’activité étaient intactes chez les sujets plus âgés dans l’étude [,,,] augmente le risque d’infection par le virus de la grippe et altère la réponse à la vaccination La présence de maladies chroniques telles que l’emphysème, le diabète et / ou l’insuffisance rénale chronique est associée à une augmentation du taux d’incidence basale de la pneumonie grippale [ La question de savoir si les maladies chroniques, les médicaments ou d’autres affections externes contribuent directement à compromettre davantage la compétence immunitaire n’a pas été élucidée. Une étude sur la réponse vaccinale chez les résidents de maisons de retraite a démontré que seulement% des résidents avaient une réponse adéquate. d’une augmentation du titre d’anticorps En outre, la réponse à la vaccination n’a pas corrélé avec la valeur nutritive Le statut ionique ou les niveaux de déhydroépiandrostérone Une autre étude dans un foyer de soins a rapporté que seulement% des résidents vaccinés avaient une augmentation du titre d’anticorps, et il n’y avait aucune corrélation avec l’âge, l’indice de masse corporelle ou l’état fonctionnel.

Changements consensuels liés à l’âge dans les composants de la réponse immunitaire

Les autres chercheurs ont démontré une altération de la lyse tumorale ou une diminution des taux d’oxyde nitrique synthétase par activation directe des macrophages chez des souris âgées par des macrophages et des cellules NK. IFN-γ ou lipopolysaccharide Des signes de cytotoxicité tumorale altérée ont été décrits chez l’homme âgé, liés à une diminution des taux d’intermédiaires réactifs de l’oxygène et de l’azote Une étude sur l’activité monocytaire chez les humains La déficience en lyse de différentes lignées cellulaires tumorales par les monocytes de sujets âgés, avec diminution des taux d’IL et de génération de ROS n’a pas pu être inversée, malgré diverses étapes d’activation incluant une stimulation par lipopolysaccharide et une modulation avec le muramyldipeptide ou l’IFN-γ chez les sujets. combinaisons variables Ce défaut dans la destruction de la tumeur a été associée à upstre altérée Dans un autre modèle, la cicatrisation fonctionnelle des lésions a été décrite chez des souris âgées, qui a été inversée lorsque les macrophages de jeunes souris ont été transférés aux souris âgées [ Les macrophages alvéolaires jouent un rôle important dans la résistance à la pneumonie et, en particulier, à la tuberculose. Des études ont montré que ces cellules inhibent les réponses immunitaires et ont émis l’hypothèse qu’elles jouent un rôle protecteur dans la prévention des cicatrices dans les tissus alvéolaires. Même chez les personnes saines sans antécédents de tabagisme, on a observé une augmentation de l’activation immunitaire de bas grade associée à l’âge dans les cultures de liquide de lavage broncho-alvéolaire . Les plus âgés avaient des niveaux d’IL et de ROS significativement plus élevés. Stimulation de l’ester de phorbol et rapports de cellules CD à CD plus élevés Cependant, une étude chez le rat a révélé une altération de la Nous discutons ci-dessous des changements dans l’immunité innée: les cytokines pro-inflammatoires. La production et l’interaction des cytokines produites par les cellules de l’immunité innée sont très complexes. La synchronisation et la force du signal relatif de ces cytokines sont cruciales pour l’amorçage global de la réponse immunitaire acquise. Il a été suggéré qu’il existe une augmentation non spécifique de la production de protéines pro-inflammatoires dans la population âgée. Les niveaux faibles d’auto-immunité non spécifique à travers différents tissus peuvent jouer un rôle dans la perte graduelle de la capacité de réserve d’un système d’organes donné, une caractéristique du vieillissement, ainsi que dans la non-réponse subséquente de l’immunité aux infections. pathogènes Les études sur les changements liés à l’âge dans les cytokines pro-inflammatoires ont varié gs, très probablement liée à la nature très complexe de la réponse aux réseaux de cytokines, mais la plupart de ces études ont montré une augmentation de la production stimulée d’IL-, IL- et TNF-α et une diminution de la production d’IL- [,,,] Il convient de noter que les expériences impliquant une communication de cellule à cellule pour stimuler la production de cytokines tendent à montrer beaucoup plus d’effet d’âge en général. Une étude récente sur l’IL- et le vieillissement décrit des études qui ont rapporté une augmentation de la production d’IL. Par conséquent, il pourrait y avoir une relation entre les états pro-inflammatoires chroniques, les troubles myéloprolifératifs, le myélome multiple et les gammapathies, et les maladies courantes chez les personnes âgées qui sont associées à une destruction inflammatoire chronique des tissus, par ex. , l’ostéoporose, la démence d’Alzheimer, et éventuellement les syndromes idiopathiques de dépérissement D’un autre côté, des études ont montré qu’il existe une association entre maladie liée à l’âge et maladie chronique. augmentation de la production de la cytokine anti-inflammatoire IL- Par conséquent, il existe des preuves d’une augmentation liée à l’âge de la production de cytokines pro-inflammatoires, y compris IL- qui stimule directement une réponse Th, et des cytokines anti-inflammatoires, comme IL- qui inhibe une réponse Th avec le vieillissement, et on ne sait pas si la production de l’une ou l’autre cytokine se produit comme une réponse compensatoire à l’autre La maladie chronique contribue probablement à déréguler davantage le contrôle de la réponse immunitaire. – et IL- chez les personnes jeunes et âgées en bonne santé et «presque en bonne santé» en incluant les personnes qui ne respectent pas le protocole SENIEUR en raison d’un manque d’exercice régulier et de médicaments contre l’hypertension ou l’arthrose Une population presque en bonne santé présentait des taux plus faibles d’IL- et des taux plus élevés d’IL- chez les jeunes et les personnes âgées, les changements les plus prononcés chez les personnes âgées étant presque sains population

Résumé des changements liés à l’âge dans l’immunité acquise

Beaucoup moins nombreux et ont décrit quelques changements d’âge, avec une altération de la liaison aux cibles, mais une fois liés, la capacité de tuer semble être intacte avec le vieillissement Les changements dans les cellules B sont beaucoup moins clairs mais semblent similaires à ceux liés à l’âge. Les modifications des cellules B des lymphocytes T des individus plus âgés montrent une altération de l’activation et de la prolifération qui peut également être liée aux changements dans l’expression des molécules co-stimulantes. Les réponses des anticorps primaires et secondaires à la vaccination ont été altérées. La spécificité et l’efficacité des anticorps produits chez les personnes âgées sont plus faibles que celles produites chez les individus plus jeunes Interface entre l’immunité innée et acquise: perte de contrôle réglementaire liée à l’âge De plus en plus de preuves indiquent que les défauts associés à l’âge dans les cellules non-T contribuent au déclin des Les APC sont responsables de l’absorption, du traitement et de la présentation de l’antigène en association avec des épitopes majeurs du complexe d’histocompatibilité aux récepteurs antigéniques sur les lymphocytes T. Ce ligand-récepteur est responsable du processus complexe d’activation immunitaire. les interactions déterminent si les cellules T interagissantes deviennent tolérantes ou se différencient et prolifèrent en cellules effectrices fonctionnelles L’expression de molécules costimulatoires supplémentaires qui aident à l’efficacité de la communication intercellulaire peut être altérée et ainsi altérer la production de cytokines par les CPA qui régulent et influencent l’aval. Fonctions effectrices des lymphocytes TComme indiqué précédemment, les APC chez les personnes âgées produisent des taux élevés d’IL-, qui ont des propriétés anti-inflammatoires [,,,] Des études sur des souris et des études humaines utilisant la phytohémagglutinine ont montré une capacité réduite des cellules T à , des études récentes qui ont utilisé à la fois phytohémagglut Les modèles de stimulation de l’inin et du superantigène ont démontré une meilleure capacité des APC des personnes âgées vivant en communauté à présenter des antigènes aux cellules T de référence de jeunes individus ou d’une lignée cellulaire T Cette présentation accrue d’antigène était associée à une augmentation des taux d’IL-. On suppose que cette régulation positive de la production d’IL par les CPA peut compenser la baisse inhérente de la fonction des lymphocytes T liée à l’âge pour maintenir la compétence immunitaire. D’autre part, les données préliminaires sur les CPA chez les personnes âgées chroniquement la détérioration de la présentation de l’antigène qui est associée à une diminution des niveaux d’IL-, comparativement aux résultats pour les CPA provenant des données non publiées de l’auteur âgé habitant dans la communauté; cette constatation suggère qu’avec la maladie chronique il peut y avoir une voie commune finale de compromis immunisé en conséquence d’une atteinte de double coup dans les cellules T et les APCChangements dans l’interface entre l’immunité acquise et innée: DCs DC sont des cellules spécialisées qui sont connues comme APC « professionnels », en raison de la capacité d’un petit nombre de ces cellules à induire de fortes réponses T, et les DC ont récemment été soumis à un examen minutieux Les DC servent de sentinelles importantes distribuées dans les tissus pour optimiser la capture d’antigènes in situ. migrer dans les organes lymphoïdes pour optimiser la sélection clonale des cellules T CD et CD rares Les techniques moléculaires actuelles peuvent être utilisées pour isoler, purifier et développer ces cellules, et les DC représentent des agents puissants capables de manipuler la réponse immunitaire. Il a été constaté que la différenciation l’apoptose des CD activées après interaction avec les cellules T a beaucoup d’influence sur la qualité de la réponse des cellules T Peu a été étudié avec en ce qui concerne le vieillissement, sauf pour un petit échantillon de personnes âgées en bonne santé choisies selon les critères du protocole SENIEUR Les données limitées suggèrent que les personnes âgées sont capables de générer un plus grand nombre de cellules mononucléées du sang périphérique et que les cellules ont un phénotype et une capacité de présentation d’antigène à une lignée de lymphocytes T spécifiques de l’anatoxine tétanique similaires à celles des CD des sujets plus jeunes. Cependant, il a également été rapporté que les DC peuvent avoir une capacité réduite à traverser les barrières tissulaires et à déclencher l’IFN-γ. IL- des lymphocytes T spécifiques du virus de la grippe Par conséquent, la capacité des DC à se différencier après interaction avec les lymphocytes T peut être altérée par le vieillissement ou une maladie chronique, et cette circonstance peut être liée à l’observation que la production de GM-CSF, Les données préliminaires sur les patients des centres de soins infirmiers montrent que la présentation des antigènes a diminué et que la production d’IL par les APC et les DC a diminué, en articulaire, ainsi que l’expression des molécules costimulatrices réduites en comparaison avec les résultats non publiés publiées par les personnes âgées vivant dans la communauté Indépendamment, une activité DC améliorée sera probablement primordiale pour surmonter la déficience liée à l’âge primaire dans la fonction des lymphocytes T

Remerciements

Nous remercions Takashi Makinodan et Koichi Uyemura, qui ont joué un rôle essentiel dans notre étude du dysfonctionnement immunitaire lié à l’âge et méritent une reconnaissance pour leur soutien au contenu de ce manuscrit

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