Maladie de Bacille de Calmette-Guérin à virus induit par le virus danois chez les enfants infectés par le virus de l’immunodéficience humaine

Une analyse des isolats du complexe Mycobacterium tuberculosis a été réalisée pour déterminer la prévalence de la maladie de Bacille Calmette-Guérin BCG chez les enfants infectés par le VIH du virus de l’immunodéficience humaine. Une spéciation a été réalisée avec une réaction en chaîne de la polymérase; La souche Mycobacterium bovis BCG a été isolée chez des patients Aucun cas de maladie de Tokyo M bovis BCG n’a été détecté Tous les patients étaient asymptomatiques à la naissance, & lt; L’infection pulmonaire au BCG a été associée à une adénite axillaire régionale ipsilatérale au site de vaccination et à une infection pulmonaire au BCG. Deux patients atteints d’une maladie BCG régionale ont présenté une infection pulmonaire M tuberculeuse simultanée. Les caractéristiques radiographiques thoraciques étaient similaires à celles observées chez les patients tuberculose, le BCG devrait être envisagé chez les nourrissons infectés par le VIH présentant une adénite axillaire droite ipsilatérale au site de vaccination Les jeunes nourrissons symptomatiques infectés par le VIH sont à risque de complications liées au BCG Des études contrôlées en population sont nécessaires pour évaluer le risque de BCG chez les enfants infectés par le VIH

Le vaccin BCG Bacille Calmette-Guérin, qui utilise une souche vivante atténuée de Mycobacterium bovis, a été introduit en Afrique du Sud en et incorporé dans le calendrier de vaccination infantile de l’OMS en Afrique du Sud. En juillet, l’administration par voie intradermique de la souche BC M bovis BCG a été administrée par voie intradermique à la souche M bovis BCG. Bien qu’elle soit relativement sûre, la vaccination par le BCG peut être associée à des effets indésirables tels que des lésions au point d’injection, une adénite cas, maladie systémique Les effets indésirables varient selon le type de souche, les propriétés physico-chimiques et la charge bacillaire Les taux d’adénite déclarés chez les receveurs de BCG varient considérablement, allant de% à% . être – cas par million de nourrissons vaccinés , et cette maladie a été principalement associée à une immunodéficience sévère, souvent avec fata l résultats Les implications de l’infection par le VIH et de l’immunodépression associée sont particulièrement préoccupantes en ce qui concerne la sécurité du BCG L’OMS recommande que tous les enfants infectés par le VIH, sauf ceux présentant une infection VIH symptomatique, soient vaccinés au BCG à la naissance. l’absence de dépistage prénatal du VIH et des symptômes néonatals de la maladie VIH, le diagnostic précoce de l’infection à VIH transmise verticalement est difficile. Diverses études décrivent les complications locales de la vaccination par le BCG, chez les patients asymptomatiques symptomatiques et asymptomatiques . des événements indésirables liés au BCG chez les patients infectés par le VIH reste mal caractérisée Un cas de réactivation apparente du BCG avec une maladie disséminée a été documenté chez un patient atteint de SIDA des années après la vaccination Le nombre limité de cas de BCG disséminés rapportée, telle que revue par Lotte et al et Talbot et al , peut refléter une sous-déclaration. Une autre préoccupation est que BCG d Cette maladie peut être diagnostiquée à tort comme une tuberculose, en particulier dans les régions où la prévalence de la tuberculose et de l’infection à VIH est élevée et où le vaccin BCG est administré en routine L’identification systématique des isolats mycobactériens dans les laboratoires cliniques implique la culture du complexe Mycobacterium tuberculosis. M Bovis BCG Les caractéristiques biochimiques et de croissance en laboratoire ne sont pas définitives pour le BCG Les méthodes PCR permettent maintenant une différenciation rapide et précise des espèces du complexe M tuberculosis, y compris M bovis BCG La tuberculose est endémique dans la province du Cap occidental en Afrique du Sud, où l’incidence de l’infection tuberculeuse est de 1 cas par personne La prévalence déclarée de l’infection VIH était de% IC%,% -% parmi les femmes fréquentant les cliniques prénatales Le traitement antirétroviral des enfants infectés par le VIH n’est pas systématiquement disponible dans le Nous avons postulé que, dans ce contexte, M bovis BCG pourrait être une cause importante de maladie mycobactérienne chez les nourrissons infectés par le VIH transmis verticalement. Les objectifs de cette étude étaient de déterminer si la mycobactériose confirmée par la culture chez les enfants infectés par le VIH par la vaccination par le BCG et / ou l’infection à M bovis et pour décrire les caractéristiques cliniques de M bovis BCG et de la maladie M bovis

Méthodes

Sujets et contexte Les participants à cette étude hospitalière rétrospective étaient des enfants systématiquement examinés pour suspicion de tuberculose au Tygerberg Children’s Hospital, un hôpital de référence dans la province du Western Cape, Afrique du Sud. Collecte d’échantillons et culture pour la confirmation bactériologique de la tuberculose par M tuberculosis Un complexe a été réalisé Des isolats mycobactériens de ces enfants ont été stockés dans une banque d’échantillons dans le cadre de la recherche en cours sur la tuberculose Pour la présente étude, tous les isolats d’enfants de moins de 5 ans infectés par le VIH de janvier à août ont été examinés. infection a été diagnostiquée par des résultats positifs de ELISA et a été confirmée par PCR chez les enfants & lt; mois ou par un deuxième test ELISA chez les enfants plus âgés Isolats d’enfants ayant un statut VIH inconnu ou négatif, ceux d’enfants & gt; Les isolats mycobactériens et la spéciation tuberculosecomplexe par analyse PCR Les isolats mycobactériens ont été identifiés à l’aide de l’analyse PCR. Les sous-cultures du complexe M tuberculosis ont été préparées initialement sur du milieu Bactec B Becton Dickinson, puis sous-cultivées sur Lowenstein. Milieu de Jensen Protocole standard pour la prévention de la contamination croisée Les échantillons ont été inactivés à la chaleur et lysés à ° C pendant min et stockés à – ° C avant l’analyse PCR Les espèces du complexe tuberculosis M ont été initialement différenciées en complexe M tuberculosis et M tuberculosis par amplification PCR Les sous-groupes du complexe M tuberculosis ont ensuite été identifiés comme M bovis ou M bovis BCG par amplification PCR de la région RD et de la région RD, comme décrit par Talbot et al. approche diagnostique et les séquences d’amorces utilisées pour la PCR sont indiquées dans la figure Positi contrôles ve et négatifs ont été utilisés selon la pratique de routine double infection a été définie par – et -pb fragments d’ADN sur l’amplification de la région RD et – et -pb fragments d’ADN sur l’amplification de la région RD BCG a été confirmée par spoligotypage, en utilisant le international méthode standardisée

Figure Vue largeTélécharger Diagramme de diagnostic pour l’analyse PCR d’isolats mycobactériens d’enfants infectés par le VIH en Afrique du Sud Les parenthèses sont des références BCG, bacille Calmette-GuérinFigure Voir grandTableau Diagramme de diagnostic pour l’analyse PCR d’isolats mycobactériens d’enfants infectés par le VIH dans le Sud Afrique Les chiffres entre parenthèses sont des références bibliographiques BCG, bacille Calmette-Guérin Données cliniques Les données cliniques sur les symptômes et les signes lors de la présentation, les radiographies thoraciques, les résultats des tests cutanés tuberculiniques et la progression clinique de la maladie ont été examinées rétrospectivement. Lire la classification de Talbot des complications du BCG et la définition de travail de la maladie BCG disséminée ont été utilisées pour classer les cas de maladie. Les catégories de maladies incluaient «maladie régionale», «maladie localisée extrarégionale» et «dissémination». La classification des centres de contrôle et de prévention des maladies pour le VIH chez les enfants & lt; années d’âge a été utilisé pour classer la maladie VIH

Tableau View largeTélécharger la lameClassification des complications après le bacille Calmette-GuérinVaccination par le BCGTable Voir grandTélécharger la lameClassification des complications après le bacille Calmette-GuérinVaccination par le BCG Considérations éthiques La collection d’aspirats gastriques et d’autres liquides organiques pour la culture du complexe M tuberculosis fait partie de la pratique clinique courante chez les enfants. La tuberculose est suspectée La collecte d’isolats mycobactériens dans une banque d’échantillons a été approuvée par le comité d’examen institutionnel de l’Université de Stellenbosch au Cap, en Afrique du Sud. Le dépistage du VIH chez ces patients a été réalisé dans le cadre d’une prise en charge clinique systématique; Les enfants infectés par le VIH ont été identifiés à partir d’une base de données confidentielle gérée par l’unité des maladies infectieuses pédiatriques de l’Université de Stellenbosch, accessible uniquement aux médecins traitants. Procédure standard MFC et ACH pour préserver la confidentialité des patients Après la spéciation par PCR du complexe M tuberculosis, les résultats ont été liés aux informations personnelles des patients intolérance. Un effort maximum a été fait pour retracer ces patients. grâce à des appels téléphoniques répétés et à des visites à domicile Un consentement éclairé a été obtenu avant l’étude de l’information clinique Cette proposition d’étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel de l’Université de Stellenbosch

Résultats

La banque d’échantillons pour la période d’étude comprenait des isolats mycobactériens d’enfants Parmi ceux-ci, des isolats d’enfants infectés par le VIH ont été analysés Quinze isolats de patients ont été identifiés comme M bovis BCG% de tous les patients VIH infectés Aucun isolat de M bovis n’a été identifié. Des cas de BCG ont été identifiés dans le groupe d’enfants infectés par le VIH qui avaient été vaccinés avec la souche BCM de Tokyo M avant les isolats de juillet et les patients. Deux des patients infectés par le BCG M bovis B et E ont été co-infectés par M tuberculosis. de la spéciation PCR des isolats de ces patients sont résumés dans le tableau

Table View largeDownload slideRésultats d’un algorithme de diagnostic basé sur la PCR pour la spéciation d’isolats mycobactériens chez des enfants infectés par le VIH en Afrique du SudTable View largeDownload slideRésultats d’un algorithme de diagnostic basé sur la PCR pour la spéciation d’isolats mycobactériens d’enfants infectés par le VIH en Afrique du Sud Les patients atteints de la maladie BCG sont décrits dans le tableau Tous les nourrissons présentant une maladie rétrovirale symptomatique sévère à la présentation Ils étaient tous en bonne santé à la naissance et recevaient une vaccination de routine BCG avec la souche BCG M bovis Dans le seul cas, le patient A était infecté. avec le VIH Ce nourrisson et sa mère ont reçu une prophylaxie antirétrovirale avec la zidovudine, mais l’infection à VIH a été diagnostiquée chez le nourrisson à l’âge de quelques semaines. Le traitement antirétroviral était uniquement disponible chez le patient B Le traitement du BCG n’était pas standardisé

Tableau View largeTélécharger slideClinical characteristics des enfants infectés par le VIH avec bacille Calmette-Guérin BCG diseaseTable View largeTélécharger slideClinical caractéristiques des enfants infectés par le VIH avec bacille Calmette-Guérin BCG diseaseBien que les tests de sensibilité aux médicaments ne soient pas effectués systématiquement, des tests de susceptibilité ont été faits pour les patients A, B et E, utilisant la méthode Bactec Becton Dickinson La résistance à l’isoniazide a été détectée dans les isolats de BCG provenant d’une aspiration axillaire d’une glande axillaire des patients A, B et E. Par ailleurs, des isolats ultérieurs du patient A ont montré une résistance à la rifampine acquise. le pyrazinamide n’a pas été fait. La réponse au traitement était médiocre; Après la fin de la période d’étude, un plus grand nombre de cas de BCG chez les nourrissons infectés par le VIH ont été diagnostiqués prospectivement par PCR. Un patient a eu une double infection, avec une tuberculose pulmonaire et une adénite BCG. Ont eu l’adénite BCG seulement Les deux étaient les nourrissons qui avaient la maladie VIH symptomatique sévère à la présentation En août, le patient était mort

Discussion

une culture de confirmation n’était pas disponible Les taux de contamination pour ce laboratoire de recherche sont de & lt;%; contamination croisée est peu probable Chez les patients B et E, la double infection a été établie par identification d’isolats de différentes sources: M bovis BCG d’un ganglion axillaire et M tuberculose d’aspiration gastrique Bien que la maladie chez les patients A et C ne répondait pas aux critères de Talbot pour la maladie disséminée du BCG , le patient A peut avoir eu une dissémination du BCG et le patient C peut avoir eu une atteinte pulmonaire résultant de la dissémination. Cependant, les résultats cliniques de la lymphadénopathie périphérique et / ou intra-abdominale avec hépatosplénomégalie chez ces patients n’étaient pas spécifiques. Chez ces patients immunocompromis, le diagnostic définitif de dissémination ne peut être établi en l’absence d’examen de prélèvements de biopsies profondes ou de prélèvements sanguins mycobactériens. Cependant, une dissémination de la maladie BCG peut être présente même lorsque les critères de diagnostic standard ne sont pas remplis. avec une manifestation plus bénigne de la maladie BCG, à savoir, aiguë su adénite axillaire ppurative Chez cette patiente, le début de la maladie a coïncidé avec l’instauration du traitement HAART et antimycobactérien et peut refléter la restauration de la fonction immunitaire. La restauration de l’immunité cellulaire aux antigènes mycobactériens a été rapportée après l’instauration du traitement antirétroviral hautement actif chez les patients immunodéprimés. peut être associée à l’apparition de syndromes cliniques Chez les nourrissons infectés par le VIH, la présence du BCG peut être suspectée en présence d’adénite axillaire ipsilatérale au site de vaccination. Les cliniciens doivent connaître les complications régionales liées au BCG et la possibilité de dissémination du BCG. Ceci est particulièrement important lorsque le TARV n’est pas disponible Dans les situations où la prévalence de la tuberculose et du VIH est élevée, la spéciation par des méthodes moléculaires devient nécessaire pour le diagnostic rapide et définitif du BCG. L’algorithme diagnostique basé sur la PCR différencie adéquatement les espèces mycobactériennes. est un outil essentiel pour la recherche La réponse à la thérapie antituberculeuse était médiocre. Cela peut être le résultat d’un certain nombre de facteurs de l’hôte, tels que la maladie gastro-intestinale liée au VIH avec des patients d’absorption inadéquats A, B et D [ ,], mauvaise observance, retard de diagnostic, ou degré élevé d’immunosuppression liée au VIH De plus, les espèces M bovis sont intrinsèquement résistantes au pyrazinamide , et il existe une possibilité de résistance à d’autres médicaments Une exérèse chirurgicale de gros ganglions lymphatiques axillaires peut être nécessaire pour le confinement local de la maladie régionale, comme cela était nécessaire pour le patient B Traitement similaire à celui de la maladie causée par des souches non BCG M bovis, par exemple rifampine, isoniazide et éthambutol , au minimum peut être utile, mais un traitement prolongé peut être nécessaire Des augmentations des doses d’isoniazide et de rifampicine peuvent être nécessaires; les CMI de ces médicaments pour la souche BCG danoise sont plus élevées que celles de M tuberculosis et d’autres souches de BCG non montrées Cette étude présente un certain nombre de limites Le biais de sélection existait à cause du point d’entrée hospitalier. On n’a pas pu calculer la proportion de BCG parmi les enfants infectés par le VIH, par rapport à un groupe témoin non infecté par le VIH. Le statut sérologique VIH était inconnu pour la majorité des enfants qui avaient des isolats mycobactériens stockés dans la banque d’échantillons. Il n’a pas été possible de calculer une incidence réelle ou d’extrapoler ces résultats à la population pédiatrique infectée par le VIH en général. Cependant, il est possible que la dissémination du BCG dans ce groupe soit rare, comparativement à quelques cas de En conclusion, la souche BCG danoise présente un risque de maladie localisée et disséminée chez les nourrissons infectés par le VIH. Les limites de cette étude empêchent une véritable estimation du risque de BCG dans cette cohorte d’enfants infectés par le VIH Cependant, parce que l’infection par le VIH augmente considérablement l’incidence de la tuberculose, même un faible degré de protection contre la tuberculose peut avoir un impact important Les études actuellement disponibles n’apportent pas de preuves suffisantes pour justifier une modification de la politique actuelle de vaccination par le BCG Des complications plus sévères et rares ne peuvent être examinées que dans un cas conception de l’étude qui intègre la surveillance communautaire dans une population qui comprend au moins des vaccinés chaque année Une complication supplémentaire est qu’il existe plusieurs souches de BCG qui diffèrent par la virulence et la réactogénicité L’innocuité de l’utilisation de vaccins vivants atténués dans le VIH- les enfants infectés devraient être pris en compte dans le développement de nouveaux vaccins

Remerciements

Nous remercions Annelene Huysamen pour la culture de mycobactéries et d’autres assistance technique et Tommie Victor pour le spoligotypage

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