La chimioprophylaxie du paludisme à l’ère de la pharmacorésistance II Médicaments susceptibles d’être disponibles dans le futur

Tous les schémas actuels de chimioprophylaxie du paludisme présentent de sérieux inconvénients en raison d’une efficacité suboptimale, de difficultés d’observance médicamenteuse ou d’effets indésirables. Deux aminoquinolines peuvent être en cours d’homologation, la primaquine ayant terminé son test prophylactique au champ et la tafénoquine La primaquine a longtemps été utilisée pour la prise en charge des rechutes du paludisme, mais au cours de la dernière décennie, elle a été réexaminée pour la prévention du paludisme afin de stopper l’infection hépatique. En Espagne et en Colombie, l’efficacité de la primaquine En raison de sa courte demi-vie, la primaquine nécessite une administration quotidienne. Pour les adultes, le schéma de prévention est de mg base par jour mg base / kg / jour, et il peut probablement être arrêté peu de temps après le départ d’une région où le paludisme est endémique Pour tuer les parasites qui existent déjà dans le foie, la prophylaxie terminale est g après exposition aux rechutes de l’infection palustre; pour les adultes, une telle prophylaxie consiste généralement en mg mg base / kg / jour administrés quotidiennement pendant des semaines Les troubles gastro-intestinaux induits par la primaquine peuvent être minimisés si le médicament est pris avec de la nourriture. La primaquine et la tafénoquine ne doivent pas être administrées aux personnes atteintes de glucose-phosphate déshydrogénase La tafénoquine est un analogue de la primaquine qui est plus puissant que la molécule mère. Des essais au Kenya, au Ghana, au Gabon et en Asie du Sud-Est ont démontré un taux d’efficacité de ~% pour la tafénoquine. la demi-vie longue permet des doses peu fréquentes actuellement évaluées à mg base / semaine, et son effet sur les parasites au stade hépatique peut permettre l’arrêt du médicament au moment du départ de la zone d’endémicité

La prévention du paludisme chez les personnes saines et non immunisées qui se déplacent vers une zone impaludée implique des stratégies multiples, telles que l’évitement des moustiques, par exemple l’utilisation de moustiquaires et de répulsifs et l’utilisation de médicaments antipaludiques pour tuer les parasites contractés par les piqûres de moustiques résiduelles. L’augmentation de la résistance à la chloroquine qui s’est produite depuis la fin de l’ère de la disponibilité de choix simples pour la protection des voyageurs non immuns a été proposée. Une combinaison de chloroquine et de proguanil a été proposée. Pendant la guerre du Vietnam, la méfloquine a été développée par l’armée américaine pour contrer la résistance à la chloroquine dans le paludisme à falciparum, mais son utilisation plus générale par la population itinérante a révélé une neuropsychiatrie potentiellement grave. événements indésirables Doxycycline a été adapté pour la prophylaxie par des combinaisons de traitement contenant de la quinine, mais la doxycycline provoquait fréquemment des troubles gastro-intestinaux et ne pouvait pas être administrée aux jeunes enfants et aux femmes enceintes à cause des taches dentaires Les déplacements internationaux vers les destinations africaines, à la fois militaires et de loisirs, ont considérablement augmenté Dans le s, la primaquine a été évaluée comme prophylaxie terminale. Au cours de la dernière décennie, deux amino-quinoléines ont été développées pour la prévention du paludisme: la primaquine Sanofi-Winthrop et la tafénoquine Glaxo SmithKline Dans cette seconde partie de une revue partielle de la chimioprophylaxie du paludisme , nous cherchons à placer ces médicaments dans leur contexte clinique approprié, dans l’espoir qu’à l’avenir, les médecins qui conseillent les voyageurs internationaux recommanderont l’usage de ces médicaments

Primaquine

Pharmacologie Jusqu’à l’introduction de la primaquine il y a ~ ans, il était extrêmement difficile d’éliminer les stades hépatiques latents, les hypozoites, qui provoquent des rechutes des infections palustres, telles que celles causées par Plasmodium vivax et Plasmodium ovale Le retour d’un grand nombre de soldats du Sud-Ouest Pacifique après la Seconde Guerre mondiale et, par la suite, après le conflit en Corée a augmenté la demande pour un moyen de guérir vraiment les rechutes du paludisme en tuant tous les parasites restants dans le foie Primaquine fait cela, mais il a généralement fallu des semaines d’administration du médicament et, Parfois, la primaquine était connue pour être capable de prévenir le paludisme en éliminant les parasites au stade hépatique et en supprimant par la suite tous les parasites qui s’échappaient dans le sang, mais cet aspect de la primaquine n’était pas connu. vraiment étudié après l’arrivée de la chloroquine mieux tolérée -aminoquinoline Pendant la Vie Pendant la guerre de tnam, la chimioprophylaxie du paludisme était souvent administrée aux soldats, sur une base hebdomadaire, sous la forme d’un comprimé contenant une combinaison de chloroquine mg base et de primaquine mg baseEfficacy. Quatre études de terrain récentes, réalisées en Indonésie et en Colombie, ont démontré Le potentiel chimioprophylactique de la primaquine Dans toutes les études, les adultes ayant peu d’antécédents de paludisme ont reçu de la primaquine, en mg par jour, pendant presque tous les ans. Les immigrants de la moitié occidentale de l’île de Nouvelle-Guinée sont exposés intensivement à falciparum et à vivax. paludisme Dans, un essai randomisé, contrôlé contre placebo, a indiqué que l’administration quotidienne de primaquine pendant un an était efficace contre le paludisme à P. falciparum et efficace contre le paludisme à P. vivax In, un essai ultérieur effectué dans la même région pour & gt; Des résultats similaires ont été obtenus en Colombie . Des études menées en Colombie ont permis d’administrer de la primaquine à la primaquine pendant des semaines. La primaquine a été comparée au placebo, l’administration quotidienne de primaquine était efficace contre Plasmodium falciparum et efficace contre P vivax . tentative d’amélioration du taux d’efficacité, l’administration hebdomadaire de chloroquine a été ajoutée à l’administration quotidienne de primaquine dans un essai de terrain subséquent. Les résultats étaient essentiellement inchangés par rapport à ceux associés au taux d’efficacité de la primaquine seule,% contre le paludisme à falciparum et% paludisme, par rapport au placebo Tolérance et événements indésirables Les événements indésirables potentiels les plus préoccupants en ce qui concerne l’utilisation de la primaquine sont la méthémoglobinémie et l’hémolyse chez les personnes déficientes en GPD-glucose-phosphate déshydrogénase L’événement indésirable grave le plus important est le GPD. peut être potentiellement mortel chez une personne atteinte d’un déficit sévère en GPD Les ns qui reçoivent de l’aminoquinoléine doivent subir des tests de laboratoire pour confirmer un statut normal de GPD. La méthémoglobinémie n’est généralement pas une préoccupation sérieuse quand <% d'hémoglobine est sous la forme méthémaglobine; L'utilisation de la primaquine est associée à des troubles gastro-intestinaux mineurs, tels que des douleurs gastriques et la diarrhée, qui sont habituellement minimisés lorsque le médicament est pris avec de la nourriture. essai sur le terrain,% des participants ne pouvaient pas tolérer l'utilisation quotidienne de primaquine Régimes et utilisations Essais contrôlés randomisés de l'utilisation de la primaquine comme agent prophylactique mg base / kg / jour; La dose adulte, mg base / jour, a démontré une efficacité protectrice contre les infections à P. falciparum et P. vivax, mais la primaquine n'est pas homologuée pour cette indication. Le schéma posologique pédiatrique est inconnu, mais on pense qu'il est similaire à la dose adulte. / kg / jour Il est probable qu'un cycle de primaquine pour la prévention du paludisme peut être achevé bientôt peut-être quelques jours après le retour d'une région où le paludisme est endémique. Le risque d'infection à P. vivax est particulièrement élevé pour les voyageurs sous une autre forme autorisée de la chimioprophylaxie, par exemple les expatriés à long terme, les soldats, etc., on peut envisager l'utilisation d'une prophylaxie «terminale» à la primaquine pour l'élimination des parasites hépatiques latents; une telle prophylaxie terminale impliquerait l'administration d'un cours de semaine de primaquine mg base / kg / jour; dose adulte, mg base / jour après retour dans une zone non endémique L'utilisation de primaquine est différente de son utilisation pour la prévention de l'infection primaire du foie et ne devrait pas être nécessaire si la primaquine est utilisée pour prévenir une infection réelle mg base / kg / journée; dose adulte, mg base / jour, comme décrit ci-dessus

Tafénoquine

n du placebo, avait un taux d’incidence du paludisme équivalent aux taux dans les groupes ayant reçu un traitement hebdomadaire pendant la semaine d’étude, un taux d’efficacité du% lorsque le médicament était arrêté à la semaine et des preuves d’un médicament antipaludique effet à la fin de l’étude à la semaine Une autre étude, menée au Ghana, a examiné l’activité prophylactique de la tafénoquine contre P falciparum chez les adultes semi-immuns Les volontaires ont reçu une dose de charge du médicament à l’étude par une dose unique administrée chaque semaine pendant des semaines. Des doses de tafenoquine, mg, ont donné un taux d’efficacité protectrice de ~%, un taux presque identique à celui de la méfloquine, mg administré une fois par semaine à des enfants plus âgés et jeunes. La dose de tafénoquine, en mg par jour, administrée quotidiennement pendant plusieurs jours, n’a pas eu d’efficacité protectrice, mais les doses de, ou mg de base administrées quotidiennement pendant L’efficacité prophylactique de la tafénoquine contre P vivax a été démontrée dans un essai contrôlé contre placebo impliquant des soldats non immunisés qui ont travaillé en même temps que le patient. la frontière nord-est de la Thaïlande La tafénoquine, mg base, a été administrée par jour pendant plusieurs jours consécutifs, suivie d’une dose unique de mg pendant une période de plusieurs mois, une infection à P. vivax dans le groupe tafénoquine et P. vivax, P. falciparum. Des infections et une infection mixte sont survenues dans le groupe placebo. Ces résultats équivalent à un% d’efficacité protectrice de la tafénoquine contre P vivax. L’Australian Army Malaria Institute basé à Brisbane et utilisant un schéma posologique hebdomadaire de mg base est actuellement en cours dans l’est du pays. Timor Des soldats australiens à Bougainville et au Timor oriental ont reçu de la tafénoquine soit pour la prévention Prof. K Rieckmann, Institut australien de lutte contre le paludisme, communication personnelle D’autres études prophylactiques en Océanie et en Afrique sont prévues pour compléter les études de pré-enregistrement de la tafénoquine. Tolérance et événements indésirables Les toxicités potentielles de la tafénoquine Les préoccupations sont les mêmes que celles de la primaquine: méthémoglobinémie ou hémolyse chez les personnes présentant un déficit en GPD La plus importante est l’hémolyse chez les personnes présentant un déficit en GPD car elle peut être potentiellement mortelle chez une personne présentant une carence sévère, comme la variété méditerranéenne Pendant les essais sur le terrain au Kenya, les femmes ont reçu par inadvertance de la tafénoquine lorsque leur statut de déficience en GPD a été incorrectement enregistré comme normal. Les deux femmes avaient reçu des doses quotidiennes de tafenoquine pendant les jours précédant les événements hémolytiques Une femme a développé une hémolyse intravasculaire et a nécessité une transfusion d’unités de sang Hemolysi s n’a pas persisté après l’événement aigu, aucun compromis rénal n’a été observé malgré la présence d’urine d’eau noire, et les paramètres hématologiques de la femme ont été restaurés et maintenus à des niveaux normaux pendant des mois après l’événement. Une autre femme qui a ensuite été trouvée homozygote La variante A-GPD est restée asymptomatique malgré une diminution aiguë de son taux d’hémoglobine -g / L, qui n’a été appréciée rétrospectivement qu’à la suite de tests sanguins de routine. Les taux d’hémoglobine ont été rétablis sans intervention Bien que la méthémoglobinémie ait été observée Parmi les volontaires au Kenya qui ont reçu de la tafénoquine sur une base hebdomadaire pendant des semaines, les concentrations en plateau de méthémaglobine étaient de% SD, ±% pour mg donné par semaine. et% SD, ±% pour mg administré chaque semaine L’événement indésirable le plus fréquemment noté au cours des essais sur la tafénoquine La prévention du paludisme était un léger trouble gastro-intestinal, dont l’incidence est actuellement évaluée dans de vastes essais sur le terrain de l’efficacité du médicament. D’autres effets indésirables ont inclus des céphalées. Des augmentations légères, transitoires, isolées des taux sériques associés au foie ont également été signalées. Il n’existe pas encore de schéma établi pour l’utilisation prophylactique de la tafénoquine En attendant d’autres essais sur le terrain et, espère-t-on, l’enregistrement éventuel de la tafénoquine. La tafénoquine semble être un substitut possible de la primaquine dans le traitement du paludisme à P. vivax La tafénoquine tue les parasites dans la prophylaxie du paludisme, mais on ne peut que spéculer sur les utilisations possibles de cet analogue de la primaquine à action prolongée en plus de son utilisation comme chimioprophylaxie. le moustique et pourrait avoir des applications de santé publique en bloquant la transmission pendant l’épidémie de paludisme s

Les médicaments non utilisés pour la chimioprophylaxie

Le tableau montre une brève description des médicaments antipaludiques qui, en raison d’effets indésirables, d’un manque d’efficacité ou d’une pharmacologie inappropriée, ne devraient pas être utilisés pour la prévention du paludisme.

Tableau View largeTélécharger des médicaments antipaludiques qui ne sont pas recommandés pour la chimioprophylaxieTable View largeTélécharger des médicaments antipaludiques qui ne sont pas recommandés pour la chimioprophylaxie

Conclusions

Comment ces deux aminoquinoléines devraient-elles être utilisées pour protéger les voyageurs? La primaquine est actuellement disponible en pharmacie, mais son utilisation pour la prévention du paludisme ne serait pas couverte par les indications actuellement approuvées. La preuve de l’efficacité quotidienne de la primaquine est suffisante. Les voyageurs qui ne tolèrent pas les médicaments approuvés tels que la méfloquine et la doxycycline et qui sont adéquatement informés, qui subissent un test de dépistage de la GPD et qui consentent à utiliser de la primaquine dans de telles circonstances doivent maintenant envisager une utilisation non indiquée. On ne sait pas si et quand les agences de réglementation des médicaments pourraient ajouter la prévention du paludisme comme nouvelle indication de la primaquine. La tafénoquine reste seulement une option future pour la protection des voyageurs, mais elle mérite d’être discutée car elle peut offrir une solution raisonnable au problème pratique le plus important. associée à la chimioprophylaxie du paludisme: respect des médicaments Si les résultats de la série actuelle de les essais confirment les résultats des essais qui ont déjà été complétés, l’administration hebdomadaire de tafenoquine sera une option dans l’avenir D’un intérêt particulier pour les personnes qui conseillent les voyageurs qui prévoient une durée de visite à court terme, & lt; Dans les études africaines sur les enfants plus âgés et les adultes , il semble que ce régime d’une journée offre une protection solide pendant une période allant d’un mois à l’autre. le fait que la motivation du voyageur à ingérer réellement des médicaments prophylactiques diminue rapidement après le début du voyage, un régime qui peut être facilement suivi avant le départ aurait de grands avantages pratiques Le principal problème associé à l’utilisation de tafenoquine est la sensibilité des personnes atteintes de GPD. Hémolyse induite Les tests de laboratoire pour déterminer la déficience en GPD sont facilement disponibles, et les personnes dont les résultats indiquent un statut normal de GPD à un moment donné de leur vie peuvent prendre le médicament en toute sécurité et ne nécessitent pas de nouveaux tests. cette évaluation consiste à développer un test de bandelette réactive au niveau de la piqûre au doigt t peut être administré lorsque le médicament est administré

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