L’importance des drogues bactéricides: orientations futures en matière de maladies infectieuses

Contexte Bien qu’un nombre considérable de recherches aient été consacrées à l’étude du rôle des agents antimicrobiens bactéricides par rapport aux agents antimicrobiens bactériostatiques dans le traitement de différentes maladies infectieuses, il n’existe aucune norme de pratique reconnue. Méthodologie Un groupe de spécialistes des maladies infectieuses a examiné la documentation disponible. recommandations spécifiques pour la pratique cliniqueRésultats Dans les infections du système nerveux central, la rapidité avec laquelle l’organisme est tué peut être un déterminant important, en raison des graves dommages qui peuvent survenir dans ces situations cliniques. L’échec des antibiotiques bactériostatiques à traiter correctement l’endocardite La plupart des preuves soutiennent le concept que, dans le traitement de l’endocardite et de la méningite, il est important d’utiliser des agents antibactériens ayant une activité bactéricide in vitro. Cette conclusion est basée sur des données humaines et animales. soutenir bact La supériorité des médicaments ericicides par rapport aux médicaments bactériostatiques n’existe pas dans la plupart des autres situations cliniques et les modèles animaux ne supportent pas ce concept dans certaines situations. Les cliniciens doivent savoir que les médicaments bactériostatiques pour un organisme peuvent en fait être bactéricides pour un autre organisme ou une autre souche. du même organisme

L’importance des médicaments bactéricides qui tuent les bactéries par rapport aux médicaments bactériostatiques qui inhibent la croissance des bactéries dans le traitement des infections est discutée depuis de nombreuses années. Les essais microbiologiques in vitro standard mesurent la CMI et la concentration bactéricide minimale MBC d’un agent antibactérien. concentration de médicament qui inhibe la croissance des bactéries souvent mesurée avec un test de turbidité; Figure Inhibition de la croissance bactérienne ne signifie pas nécessairement que les bactéries ont été tuées Subplating bactérien in vitro ou la dilution des bactéries dans un milieu de croissance dépourvu d’agents antimicrobiens peut entraîner une repousse bactérienne En revanche, le MBC est une mesure de la concentration à laquelle les bactéries sont tué par l’agent antibactérien

Figure Vue largeTélécharger une culture Une culture fixe de bactéries est ajoutée à chacun des tubes à essai. Le premier tube sert de contrôle de la croissance et aucun antibiotique n’est ajouté à ce tube. Tubes – contient un antibiotique dilué en série allant de μg / mL. Cependant, pour déterminer la concentration bactéricide minimale MBC, chaque tube est ensuite étalé sur des plaques d’agar et incubé. Le premier plat d’agar plaqué série démontrant aucune croissance ou un pourcentage de diminution représente le MBC In. le cas ci-dessus, le MIC est μg / mL, et le MBC est μg / mLFigure View largeTélécharger une culture Une culture fixe de bactéries est ajoutée à chacun des tubes à essai Le premier tube sert de contrôle de croissance, et aucun antibiotique n’est ajouté à ce tube Tubes – contiennent des antibiotiques dans des proportions diluées en série allant de μg / mL Après – h d’incubation, le premier tube qui apparaît visiblement clair représente le MIC Cependant, Pour déterminer la concentration bactéricide minimale MBC, chaque tube est ensuite ensemencé sur des plaques de gélose et incubé. La première boîte d’agar plaquée en série ne présentant aucune croissance ou diminution en pourcentage représente le MBC Dans le cas ci-dessus, le MIC est μg / mL et le MBC est μg / mL Agents antibactériens bactériostatiques, tels que les sulfamides, pour lesquels le mécanisme d’action consiste à bloquer une voie métabolique spécifique dans la synthèse de l’acide folique des bactéries, inhiber la croissance des bactéries sensibles mais ne pas tuer les microorganismes bactériens incubés en présence de sulfonamides taux de croissance, et les organismes cessent de se diviser entièrement lorsqu’ils sont exposés à des concentrations élevées de sulfamides, mais lorsque les bactéries sont placées dans un milieu dilué d’agent antibactérien ou sont transférées dans un milieu de croissance dépourvu d’agents antimicrobiens, elles peuvent reprendre la croissance. l’activité est le test d’activité bactéricide sérique, ou test de Schlichter était couramment utilisé au début de l’ère antibiotique, plusieurs études suggèrent que le test sérique bactéricide ne fournissait pas d’informations importantes et cliniquement pertinentes En conséquence, ce test n’est plus couramment utilisé dans la pratique clinique.L’utilisation continue de tests pour déterminer l’activité antibactérienne et élucider le mécanisme d’action de nombreuses classes d’agents antibactériens a permis de développer des généralisations sur l’activité in vitro d’un certain nombre de classes d’antimicrobiens tableau Par exemple, les médicaments antibactériens qui perturbent la paroi cellulaire ou la membrane cellulaire médicaments ou qui interfèrent avec les enzymes bactériennes essentielles sont plus susceptibles d’être bactéricides, par rapport aux médicaments antibactériens qui inhibent la synthèse des protéines

Tableau View largeDownload slideBactéricide de plusieurs classes d’agents antimicrobiensTable View largeTableau de téléchargementBactéricide de plusieurs classes d’agents antimicrobiensDans certaines maladies, comme l’endocardite, les modèles animaux et l’expérience clinique favorisent les agents bactéricides D’autres études suggèrent que des combinaisons d’agents bactéricides et bactériostatiques peuvent Cependant, dans le traitement de la méningite, des études montrent que l’ajout d’un agent bactériostatique a considérablement aggravé le résultat L’utilisation d’agents multiples ajoute un autre niveau de complexité, parce que les mécanismes d’action et la pharmacocinétique des agents combinés peuvent influencer si leurs effets sont synergiques, additifs ou antagonistes lorsqu’ils sont administrés de manière concomitante. L’organisme infectieux spécifique aura également une influence, car un agent antibactérien donné peut être bactéricide à un organisme b Des études in vitro indiquent que, comme les eucaryotes, les bactéries peuvent être activées pour subir une mort cellulaire programmée analogue à l’apoptose dans les cellules animales. L’un des principaux initiateurs de mort cellulaire programmée est l’exposition à des agents antibactériens tels que la rifampine, le chloramphénicol, et spectinomycine Le chloramphénicol, par exemple, est bactériostatique contre la plupart des bactéries gram-négatives entériques, mais est également bactéricide contre Haemophilus influenzae et Streptococcus pneumoniae à des niveaux cliniquement réalisables Il n’est pas nécessairement possible de prédire si un agent antibactérien aura une activité bactéricide Des études récentes sur l’utilisation d’agents antibactériens suggèrent que l’activité des médicaments antibactériens peut être classée comme dépendante de la concentration ou indépendante de la concentration, c’est-à-dire dépendante du temps Agents antibactériens qui présentent une concentration mort-dépendante cause rapide et ext Ces agents dépendants de la concentration comprennent les aminoglycosides et les fluoroquinolones Aux doses optimales, la destruction bactérienne la plus rapide et la plus étendue est atteinte par les aminosides, les fluoroquinolones, la daptomycine, un nouvel antibiotique lipopeptidique et l’oritavancine, un glycopeptide expérimental, suivi de quelques β-lactamines. L’efficacité de la destruction des agents dépendant de la concentration est corrélée avec la concentration sérique maximale et la CMI pour l’organisme. Le rapport entre la concentration maximale et la CMI pour ces agents est généralement prédictif de l’éradication bactérienne Avec des médicaments antibactériens indépendants de la concentration. comprennent certains β-lactamines, la clindamycine, la vancomycine et linézolide [oxazolidinones], l’efficacité de l’agent dans l’élimination des micro-organismes dépend du moment où le niveau de médicament sérique dépasse la CMI pour l’organisme Augmentation de la concentration sérique de l’agent antibactérien ne peut pas conduire à une activité accrue au-delà d’un certain niveau Par conséquent, l’administration de médicaments antibactériens à longue demi-vie ou à doses fréquentes de médicaments antibactériens à courte demi-vie est essentielle au succès du traitement d’une infection. Toutefois, un agent antibactérien à paroi active comme la vancomycine, qui tue lentement, peut être inférieur à médicament qui inhibe la synthèse ou la transcription des protéines La croyance courante selon laquelle les agents antibactériens actifs sur les parois cellulaires sont toujours supérieurs aux médicaments qui inhibent la synthèse des protéines parce que les premiers sont bactéricides et les seconds sont bactériostatiques.

Infections du SNC

Une étude fréquemment citée sur la méningite à S pneumoniae a montré que les patients traités par pénicilline en monothérapie présentaient un taux de mortalité de%, comparé à% chez les patients traités par pénicilline + chlortétracycline La pénicilline seule est bactéricide, alors que l’association pénicilline + chlortétracycline l’administration de la combinaison peut avoir expliqué le mauvais résultat clinique chez les patients traités avec les deux agents, à savoir, l’ajout in vitro d’un inhibiteur de la synthèse protéique peut limiter l’activité bactéricide d’un antibiotique mur-actif dans une autre étude En comparaison avec le% chez les enfants traités avec une combinaison d’ampicilline, de chloramphénicol et de streptomycine, comme l’indiquent ces résultats, une prudence s’impose, bien que l’on suppose généralement que l’ajout de chlortétracycline à l’ampicilline en monothérapie le régime de pénicilline a conduit à l’augmentation dramatique de mo Il faut savoir que ces patients étaient de petites études et que des questions telles que la sélection des patients pouvaient être un facteur, par exemple, les patients atteints d’une maladie plus grave pourraient avoir reçu un traitement d’association. En outre, l’ampicilline est généralement bactéricide et le chloramphénicol La plupart des cas de méningite chez les enfants pendant cette période ont été causés par H influenzae et S pneumoniae, des organismes contre lesquels le chloramphénicol est un agent bactéricide. Si une drogue est bactéricide, des considérations pharmacologiques telles que la pénétration dans le liquide céphalo-rachidien ou l’activité dans des milieux acides sont susceptibles d’être d’une importance capitale. Dans la méningite à Listeria monocytogenes, fréquente chez les hôtes immunocompromis, les β-lactamines sont habituellement bactériostatiques. , la vancomycine et le triméthoprime-sul La famicoxazole est tout bactéricide. L’ampicilline a effectivement éliminé le LCR dans un modèle de lapin , mettant en doute la relation entre l’activité bactéricide et le traitement de la méningite Inversement, lorsqu’un aminoglycoside est ajouté à la combinaison, une activité synergique est observée. est recommandé par de nombreux cliniciens pour traiter la méningite due aux espèces Listeria chez les patients immunodéprimés Dans des situations telles que l’infection du SNC, où les effets des cytokines inflammatoires peuvent être préjudiciables, la vitesse de stérilisation peut être plus importante que dans d’autres situations cliniques. une étude sur les nouveau-nés atteints de méningite à Gram négatif, le CSF a été stérilisé plus rapidement avec le céfotaxime qu’avec l’ampicilline et la gentamicine. La mortalité par méningite causée par les organismes Gram négatif est très variable que les bactéries sont lysées peuvent être importants dans la clairance, dans certains cas, la lyse Dans une étude sur le traitement de la méningite due à des organismes Gram négatif avec le moxalactam, le succès ou l’échec clinique ne pouvait pas être discerné sur la base de CMI ou MBC Cependant, les organismes associés à l’échec clinique ont démontré des courbes d’abattage beaucoup plus lentes, suggérant que la rapidité de l’abattage peut être le facteur critique dans cette situation

Endocardite

Avant la pénicilline, l’endocardite bactérienne était uniformément mortelle Bien que les sulfamides étaient disponibles et entraînaient des taux élevés de guérison avec des infections graves, telles que la pneumonie et l’arthrite septique, ils n’étaient pas efficaces pour guérir l’endocardite . Les doses totales de pénicilline administrées par les viridans étaient faibles après l’administration de doses totales de pénicilline. Cependant, l’augmentation des doses de pénicilline a conduit à des taux de guérison similaires à ceux rapportés aujourd’hui. Les tentatives initiales de traiter l’endocardite entérococcique avec la pénicilline en monothérapie ont également Cependant, l’ajout de streptomycine au traitement à la pénicilline améliore les taux de guérison contre les entérocoques , car la pénicilline seule n’est pas bactéricide contre les entérocoques, et comme la combinaison synergique de la pénicilline et d’un aminoglycoside est bactéricide, ces études suggèrent que les remèdes bactériens de l’endocardite entérococcique nécessitent un synonyme l’aminoglycoside gistique en plus d’un agent actif sur les parois cellulaires, ce qui confirme la théorie selon laquelle l’activité bactéricide est critique dans cette situation

Ostéomyélite

L’ostéomyélite aiguë, une maladie infectieuse habituellement causée par la propagation hématogène des bactéries et principalement chez les enfants, a un taux de guérison élevé, à condition que les médicaments antibactériens appropriés sont donnés pour une longue durée. L’ostéomyélite chronique survient généralement chez les adultes, est généralement associée à un traumatisme vasculaire Le tissu mal vascularisé présent dans l’ostéomyélite chronique semble rendre difficile la pénétration à la fois des médicaments antibactériens et des cellules hôtes. Les modèles animaux de l’ostéomyélite ne suggèrent pas de corrélation simple entre l’activité in vitro et l’efficacité in vivo de l’ostéomyélite chronique. agents antibactériens Ceci peut être lié à la complexité de la physiopathologie L’ostéomyélite est une maladie chronique dans laquelle la pénétration des agents antibactériens dans un environnement relativement avasculaire et anaérobique est considérée comme très importante. Dans plusieurs études animales, l’ajout de rifampicine au β-lactame les médicaments ont entraîné beaucoup de pari Une petite étude prospective de Weinstein et al impliquant des patients atteints d’ostéomyélite aiguë et des patients atteints d’ostéomyélite chronique a testé si le résultat d’une infection pouvait être prédit par un sérum. test bactéricide, qui n’est pas couramment utilisé dans la pratique clinique Cette petite étude a suggéré que les titres bactéricides pourraient fournir de bonnes informations pronostiques pour les patients atteints d’ostéomyélite, mais aucun essai clinique prospectif n’a démontré la supériorité des médicaments bactéricides contre bactériostatiques dans le traitement des ostéomyélite

Infections chez les patients atteints de cancer

Les patients gravement neutropéniques sont susceptibles de développer rapidement une infection massive. Lorsqu’ils sont administrés en monothérapie, les aminoglycosides donnent des résultats décevants dans le traitement des infections chez les patients cancéreux, en particulier contre les bactériémies documentées dues aux organismes Gram négatif L’addition d’un β-lactame Au cours des années, la thérapie antibactérienne avec des schémas d’association est devenue une pratique courante. Dans certains cas, notamment en cas d’infection causée par Pseudomonas aeruginosa, les résultats cliniques semblaient être corrélés avec l’activité synergique des antibiotiques. les agents antibactériens administrés Dans une étude de patients neutropéniques avec bactériémie due à des organismes gram-négatifs , un titre bactérien de sérum de ⩽: a été associé à un échec de traitement chez% des patients, alors qu’un titre bactéricide de ⩾ : a été associé au succès clinique chez% des patients Chez les patients L’importance des titres de titres bactéricides extrapolés au-delà d’une association antibiotique β-lactame et aminoglycoside n’est pas claire, et les données sur les animaux à ce sujet ne sont pas claires. Des études cliniques dans le s et au début ont documenté le rôle des agents β-lactamines à large spectre unique dans le traitement des patients atteints de neutropénie sévère Sur la base de ces études, la plupart des cliniciens sont à l’aise avec un agent Chez les patients neutropéniques, la plupart des cliniciens administrent une combinaison de β-lactame et d’aminoglycoside dans le traitement d’une infection à Pseudomonas chez un patient neutropénique. Néanmoins, aucun grand essai contrôlé randomisé n’a démontré que ces agents sont préférables à d’autres schémas thérapeutiques. avec un spectre d’activité équivalent Une étude clinique multicentrique avec la ciprofloxacine a été considérée comme une défaillance, principalement due à la survenue de bactériémies dues à des organismes gram-positifs, prédite à la lumière du spectre d’activité de la ciprofloxacine L’ampleur du problème de pénétration des aminoglycosides de différents sites est difficile à déterminer rétrospectivement. un seul agent antimicrobien est utilisé pour traiter un groupe hétérogène d’infections. Des études initiales sur l’utilisation de la gentamicine en monothérapie dans un groupe hétérogène de patients atteints de cancer ont donné des résultats décevants. Le spectre d’activité de l’agent antibiotique est important pour prédire le résultat des patients qui sont susceptibles d’être infectés non seulement par un grand nombre d’organismes mais, potentiellement, par de multiples organismes. Chez les patients ayant des réponses immunitaires normales, certaines études ont montré que bactériostatique par exemple, le triméthoprime-sulfaméthoxazole était supérieur à l’agent bactéricide Par exemple, l’ampicilline dans le traitement des infections des voies urinaires Dans ces études, cependant, la supériorité des agents bactériostatiques était attribuable, en partie, au spectre des organismes sensibles. Bien que les études les plus récentes chez les patients sévèrement neutropéniques aient été réalisées avec antibiotiques mur-actifs, tels que la ceftazidime et l’imipénème , qui sont généralement bactéricides, un certain nombre de petites études de cas ont été réalisées avec des agents non bactéricides habituellement utilisés dans des situations où le patient est allergique aux β-lactamines.

Infections chez les patients atteints d’une maladie grave

Chez les patients atteints d’infections à S aureus traités avec des pénicillines antistaphylococciques ou de la vancomycine, les résultats cliniques améliorés sont généralement attribués à l’action bactéricide plus rapide des pénicillines, comparativement à la vancomycine Gonzalez et coll. Sur un petit sous-groupe de patients sensibles à la méthicilline. Pneumonie bactérienne S aureus dans laquelle le taux de mortalité était de% chez les patients traités par vancomycine, comparativement à% chez les patients traités par cloxacilline D’intérêt, ni quinupristin-dalfopristin ni linézolide n’a démontré d’amélioration des résultats comparés à la vancomycine dans d’autres essais publiés La quinupristine-dalfopristine et le linézolide peuvent être bactériostatiques ou bactéricides selon l’organisme. la question de ve bactériostatique Les agents bactéricides rsus sont ceux de la prophylaxie chirurgicale, pour lesquels il est clair, dans les études animales, que les agents bactériostatiques sont aussi efficaces que les agents bactéricides dans la prévention des infections des plaies causées par S. aureus

Inconvénients potentiels de l’activité bactéricide

Bien que les avantages des agents bactéricides paraissent évidents, par exemple, l’élimination rapide des bactéries et une diminution des possibilités de développement de résistance ou de récidive infectieuse, l’activité bactéricide pourrait être indésirable dans certains cas cliniques. Par exemple, la lyse soudaine des bactéries par un agent bactéricide. conduit à une augmentation soudaine des produits bactériens, par exemple lipopolysaccharide dans les organismes Gram négatif ou peptidoglycanes dans les organismes Gram positif qui peuvent stimuler la production de cytokines, provoquant une inflammation potentiellement dangereuse. L’importance de la réponse de l’hôte dans les dommages ultérieurs induits par l’infection est suggérée par que l’administration de glucocorticoïdes avec des médicaments antibactériens entraîne de meilleurs résultats chez les patients atteints de méningite Lorsque S pyogenes est exposé in vitro à la pénicilline, des niveaux élevés d’exotoxine A pyrogène streptococcique sont libérés, comparativement à la libération minimale observée lorsque les organismes sont exposés à linezolid Par exemple, la clindamycine peut être préférable aux régimes utilisant seulement les médicaments antibactériens qui ciblent la paroi cellulaire, car les agents antibactériens qui agissent en inhibant la synthèse des protéines et la clindamycine. inhibe directement la production de la toxine. Une étude de la ceftazidime par rapport à l’imipénème / cilastatine suggère que, dans certaines circonstances, la destruction rapide des bactéries peut être indésirable Les taux sériques d’endotoxine augmentent chez les patients endotoxémiques avec urosepsis recevant la ceftazidime, tandis que les taux d’endotoxine diminuent dans tous les cas. Les patients endotoxémiques ayant reçu l’imipénem Bien que l’on puisse conclure de cette petite étude clinique, Prins et ses collaborateurs notent que la libération d’endotoxines in vitro est beaucoup plus élevée chez les bactéries traitées par la ceftazidime. de la méningite Le degré de libération des endotoxines semble également être influencé par La protéine PBP spécifique à la pénicilline pour laquelle l’agent β-lactame a une affinité primaire, c’est-à-dire la libération d’endotoxines est plus élevée après la fixation des PBP qu’avec l’attachement aux PBP. La capacité d’un agent antibactérien à moduler la production de toxines est également prise en compte dans la sélection des agents antimicrobiens Données in vitro indiquant que les inhibiteurs de la synthèse des protéines tels que la clindamycine peuvent réduire la libération de toxines par les antibiotiques. Dans le cas des souches d’Escherichia coli productrices de la toxine Shiga, des expériences in vitro indiquent que certains antimicrobiens, y compris le triméthoprime et les fluoroquinolones, pourraient améliorer la production de toxines. Les méta-analyses récentes font douter de la validité de cette observation, mais les auteurs ont noté que le moment du début du traitement dans un Le patient peut être critique pour les résultats cliniques Comme nous devenons plus sophistiqués sur le diagnostic précoce des infections et l’utilisation d’immunomodulateurs, il peut devenir plus important d’analyser les effets bactéricides ou bactériostatiques de l’agent antibactérien sur l’organisme infectant

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