Impact Du Peginterféron Alpha Et Ribavirine Traitement Sur Les Profils Lipidiques Et La Résistance À L’insuline Dans Le Virus De L’hépatite C / Personnes Co-infectées Par Le VIH: L’étude A5178 Du Groupe D’essais Cliniques Sur Le SIDA

Contexte Effet de l’interféron PEV-IFN / RBV et hépatite C du VHC sur les lipides et l’insulinorésistance Profils IR dans le VHC / virus de l’immunodéficience humaine La co-infection par le VIH est inconnueMéthodes Nous avons mesuré le cholestérol total à jeun TC, lipoprotéines de basse densité LDL-C lipoprotéines de haute densité HDL-C, triglycérides TG, glucose et insuline à des intervalles définis dans l’étude A5178 N = 329, un essai de traitement prospectif dans la co-infection VHC / VIH Changements par rapport à la ligne de base et relation entre les valeurs de référence de ces variables réponse virologique SVR ont été déterminées Résultats de 182 sujets avec des données métaboliques, 98 ont obtenu une réponse virologique précoce EVR et continué PEG-IFN / RBV Parmi ceux-ci, ARN médian pré-traitement HCV était de 66 log10 UI / mL; 73% avaient le génotype HCV 1 Le prétraitement médian de TC était de 176 mg / dL intervalle interquartile [IQR], 150-205]; le LDL-C médian était de 99 mg / dL IQR, 79-123; le HDL-C médian était de 40 mg / dL IQR, 31-47; et médiane TG était de 147 mg / dL IQR, 101-221 homéostasie médiane évaluation du modèle de IR HOMA-IR était de 33 IQR, 17-53 Les EVR ont démontré une baisse de TC, LDL-C et HDL-C, tandis que TG a augmenté sur traitement mais retourné à la ligne de base près de 24 semaines après la fin du traitement EOT Le déclin de HOMA-IR de l’entrée à 24 semaines après EOT était significatif parmi les répondeurs virologiques non soutenus et non significatif parmi les répondeurs virologiques soutenus; Cette différence a été compensée après ajustement pour HOMA-IR plus élevé au départ parmi les 182 Parmi les 182 sujets, l’entrée LDL-C était associée à la RVS dans un modèle logistique conjoint ajusté pour le génotype du VHC, la race, et l’odds ratio antérieur, 117 pour 10 augmentation de mg / dL; Intervalle de confiance à 95%, 103-132, mais TC, HDL, TG et IR n’étaient pas inclus. Peginterféron alpha et RBV peuvent affecter significativement le profil lipidique et l’IR chez les personnes co-infectées par le VHC et le VIH Bien que le profil lipidique revienne à des niveaux proches du prétraitement traitement, nos données suggèrent une amélioration persistante modeste de l’IR avec treatmentClinical Trials Registration NCT00078403

Le virus de l’hépatite C (VHC) infecte environ 170 millions de personnes dans le monde [1, 2] et environ 52 millions aux États-Unis [3] Peginterferon alpha PEG-IFN et ribavirine RBV sont la norme de traitement du VHC depuis plusieurs années. Les personnes ayant une infection par le VHC non traitée présentent des taux de cholestérol total moins élevés, des taux de lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et de triglycérides (TG) inférieurs à ceux des personnes non infectées par le VHC (4-4). 8] Le traitement par PEG-IFN et RBV semble entraîner une augmentation des lipides chez les patients monoinfectés par le VHC qui obtiennent une réponse virologique soutenue mais pas chez ceux qui n’atteignent pas de RVS [5-7] Les effets du traitement sur les taux de lipides dans le VHC / virus de l’immunodéficience humaine Les patients co-infectés par le VIH ne sont pas bien connus L’infection par le VHC est également associée à un risque accru de diabète [9], bien que ce risque semble être surtout chez ceux qui ont d’autres facteurs de risque reconnus du diabète [10] Parmi les sujets monoinfectés par le VHC, la résistance à l’insuline IR au début du traitement a été associée à une réponse plus faible au traitement dans certaines études [11-13] mais pas toutes [14] Sujets co-infectés par le VIH, certaines études montrant une réponse plus faible au traitement chez les personnes atteintes de RI [15, 16] et d’autres ne trouvant pas une telle association [17] Parmi les personnes atteintes de RI, le traitement par PEG-IFN et RBV a entraîné une amélioration mesuré par une diminution de l’évaluation du modèle homéostatique IR HOMA-IR dans la plupart des études [18-20] mais pas toutes [21] Nous avons cherché à évaluer l’effet du traitement anti-VHC sur les paramètres métaboliques, y compris TC, LDL-C lipoprotéines de haute densité HDL-C, TG et IR mesurées par HOMA-IR dans un essai clinique prospectif de PEG-IFN et de RBV chez des personnes co-infectées par le VHC et le VIH Nous avons également étudié si les paramètres métaboliques avant le traitement et la réponse prédictive au traitement du VHC

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Étudier le design

L’étude A5178 était un essai prospectif, ouvert et contrôlé, National Institutes of Health NCT00078403 conçu pour déterminer les effets du traitement d’entretien PEG-IFN sur la progression de la fibrose chez les sujets co-infectés par le VHC / VIH qui n’ont pas répondu à 12 semaines de traitement avec le PEG-IFN et RBV L’évaluation des paramètres métaboliques était un objectif secondaire prédéfini La conception de l’étude A5178 a été décrite dans des publications antérieures [22,23]. 329 sujets éligibles ont été traités par PEG-IFN 180 mcg par semaine plus RBV administré par voie orale. doses divisées en fonction du poids corporel 1000 mg pour ≤ 75 kg; 1200 mg pour> 75 kg pendant 12 à 18 semaines étape 1 Les sujets présentant une réponse virologique précoce, définie comme une réduction de ≥2 log10 de l’ARN du VHC par rapport au virus de référence ou indétectable> 600 UI / ml à la semaine 12, ont terminé un total de 72 traitement d’une semaine par PEG-IFN et RBV étape 3 Ceux qui n’ont pas obtenu de RVP ont été randomisés pour recevoir un traitement d’entretien avec PEG-IFN ou observation seulement étape 2

Sujet éligibilité

Une liste complète des critères d’éligibilité pour l’étude parente a déjà été publiée [23] Brièvement, les sujets âgés de 18 ans et plus et co-infectés par le VHC et le VIH étaient inscrits s’ils avaient l’ARN du VIH de type 1 & lt; 50 000 copies / ml, Numération des CD4 de> 200 cellules / mm3 et niveaux détectables d’ARN du VHC Les sujets pourraient être naïfs ou expérimentés pour le traitement du VHC Autres critères de laboratoire requis pour l’inclusion: nombre absolu de neutrophiles ANC ≥1000 / mm3; hémoglobine ≥11 pour les hommes et ≥10 g / dL pour les femmes; plaquettes ≥70 000 / mm3; créatinine ≤ 15 mg / dL; INR <15; l'alanine transaminase, l'aspartate transaminase et la phosphatase alcaline ≤ 10 × la limite supérieure de la normale ULN; bilirubine directe & lt; 15 mg / dl; lipase ≤15 × ULN; Les critères d'exclusion KeyKey incluaient une infection opportuniste définissant le SIDA dans les 12 semaines précédant l'entrée dans l'étude, des signes d'hépatopathie décompensée ou autre, une utilisation récente de stéroïdes, un abus actif de drogues / d'alcool qui Cette analyse comprend 182 sujets qui se sont inscrits à l'étude A5178 d'août 2004 à avril 2005 et ont participé à des études métaboliques à l'étape 1 et à l'étape 3. Une révision de l'étude a éliminé l'entrée et le critère d'évaluation métabolique de l'étape 3 pour la comptabilité d'exercice et le suivi de l'étape 2 a été abandonné prématurément en fonction de l'examen effectué par un comité de surveillance indépendant; les résultats métaboliques pour l'étape 2 ne sont pas présentés en raison de la taille réduite de l'échantillon et du suivi tronqué

Mesures métaboliques

Les tests métaboliques à jeun ont été réalisés sur les sites participants et comprenaient TC mg / dL, mg / dL de LDL-C, mg / dL de HDL-C, triglycérides mg / dL, mg / dL de glucose et insuline uIU / mL. Les valeurs de LDL-C ont été calculées en utilisant l’équation de Friedewald Les valeurs de lipoprotéines de basse densité à des niveaux de triglycérides> 400 mg / dL ont été considérées comme manquantes car l’équation de Friedewald sous-estime les valeurs LDL-C réelles. ] L’HOMA-IR a été calculé comme glucose à jeun × insuline à jeun / 405; sujets avec HOMA-IR & gt; 25 ont été considérés comme ayant une IR L’hyperglycémie a été définie comme une glycémie à jeun ≥126 mg / dL

Analyses statistiques

Tous les 182 sujets ayant des données métaboliques disponibles à l’étape 1, dont 98 atteints de RVP et inscrits à l’étape 3, ont été inclus dans l’analyse longitudinale. Les sujets avec et sans données métaboliques disponibles ont été comparés aux données démographiques de base et aux caractéristiques cliniques, y compris le VHC. Les associations entre 2 variables continues incluant les mesures métaboliques de prétraitement et la virémie du VHC ont été évaluées avec la corrélation de Spearman. Des modèles de régression logistique univariée et multicivariée ont été utilisés pour évaluer les mesures métaboliques avant le traitement. prédicteurs de la réponse au traitement: EVR; compléter EVR cEVR défini comme ARN du VHC & lt; 600 UI / mL à la semaine 12; et SVR, défini comme ARN du VHC & lt; 60 UI / mL à 24 semaines après l’arrêt du traitement Prétraitement TC, LDL-C, HDL-C, TG, glucose, insuline, HOMA-IR, poids, indice de masse corporelle IMC; tout continu, TG catégorisé comme <400 vs ≥400 mg / dL, IR, hyperglycémie, utilisation de médicaments hypolipidémiants, utilisation de médicaments antidiabétiques, traitement antirétroviral ART, utilisation d'ARV contenant des inhibiteurs de protéase, et utilisation de zidovudine Les modèles ont été contrôlés pour le génotype du VHC, l'utilisation antérieure de l'interféron et la race, qui ont été identifiés comme de forts prédicteurs de la réponse au traitement dans les analyses EVR et SVR de l'étude A5178. Les tests de Wilcoxon ont été utilisés pour tester les différences de mesures continues entre deux groupes. SVRs et ceux qui ne l'ont pas, en ajustant pour le prétraitement HOMA-IRLes résultats rapportés proviennent d'une analyse ITT en intention de traiter, dans laquelle les sujets qui ont arrêté prématurément ont été considérés comme des échecs pour EVR, cEVR et SVR et ont été inclus dans les analyses parce que les abandons précoces étaient souvent dus à des toxicités ou à une intolérance au traitement pouvant être associées à des mesures métaboliques. Des analyses de sensibilité ont été effectuées sur un sous-groupe de sujets ayant complété 12 semaines de traitement. Détermination de EVR et cEVR pour évaluer les prédicteurs de EVR et cEVR, et sur un sous-ensemble de EVR qui sont entrés dans l'étape 3 et avaient ARN VHC disponibles 24 semaines après l'arrêt du traitement pour évaluer les changements avec PEG-IFN et RBV à long terme et si les changements prédisent la réalisation des tests statistiques SVRAll était recto-verso, et les valeurs P & lt; 05 ont été considérés statistiquement significatifs Aucun ajustement pour les tests multiples n'a été effectué dans cette analyse exploratoire Dans le modèle de régression logistique multicovariée, les variables avec P & lt; 1 ont été retenus dans le modèle

Questions éthiques

Le protocole d’étude A5178 a été examiné et approuvé par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses et les comités d’examen institutionnel de chaque site de performance. Tous les sujets ont fourni un consentement éclairé avant l’inscription.

RÉSULTATS

Caractéristiques de base et paramètres métaboliques de prétraitement

Un test métabolique de prétraitement à l’entrée de l’étape 1 a été réalisé sur 182 sujets. L’âge médian était de 48 ans; 81% étaient des hommes; 45% étaient blancs, 40% étaient noirs et 11% étaient hispaniques. L’ARN du HCV log10 avant traitement était de 66; 82% avaient le génotype 1 du VHC; 36% ont reçu de l’interféron; 11% avaient une cirrhose Quatre-vingt-quatre pour cent des sujets étaient sous traitement antirétroviral; 53% d’entre eux suivaient un traitement antirétroviral contenant un inhibiteur de protéase (PI) Soixante-douze pour cent avaient un ARN VIH indétectable et le nombre médian de CD4 était de 508 cellules / mm3 Tableau 1

Tableau 1 Données démographiques, caractéristiques cliniques et mesures métaboliques chez tous les sujets N = 182 Sujets atteints plus tard EVRb N = 98 Âge en années, IQR médian 48 42-52 47 42-52 Sexe masculin, Non% 148 813% 84 857% Race / appartenance ethnique, Non% Blanc 82 451% 54 551% Noir 72 396% 30 306% Hispanique 20 110% 9 92% Autre / inconnu 8 44% 5 51% Antécédents de consommation intraveineuse de drogues, Non% Jamais 74 407% 74 407% Courant 3 16% 2 20% Précédent 105 577% 56 571% ARN du VHC en log10 UI / mL, PIR médian 66 63-69 66 63-69 Génotype, Non% 1 149 819% 72 735% 2 18 99% 16 163% 3 8 44% 6 61% 4 6 33% 3 31% Inconnu 1 05% 1 10% Traitement antérieur contre le VHC, Non% 65 357% 32 327% Cirrhose, Non% 20 110% 12 122% Sur ART, Non% 153 841% 84 857% Pour le traitement antirétroviral contenant de l’IP, Non% 96 527% 50 510% ARN VIH & lt; 50 copies / mL, Non% 131 720% 70 714% Nombre de CD4 dans les cellules / mm3, médiane IQR 508 370-709 532 347-706 IMC en kg / m2, médiane IQR 261 234-294 255 233-280 TC en mg / dL, médiane IQR 171 145-202; n = 180 176 150-205; n = 91 HDL-C en mg / dL, médiane IQR 42 32-53; n = 180 40 31-47; n = 91 LDL-C en mg / dL, médiane IQR 95 74-116; n = 165 99 79-123; n = 81 TG en mg / dL, médiane IQR 139 99-201; n = 180 147 101-221; n = 91 TG & gt; 400 mg / dL, Non% 15 83% 10 110% Utilisation de médicaments hypolipidémiants, Non% 16 88% 5 51% HOMA-IR, médiane IQR 33 17-53; n = 165 3317-53; n = 87 Diabète 18 99% 8 82% Usage de drogues pour le diabète, Non% 15 82% 5 51% Résistance à l’insuline 102 618% 54 621% Hyperglycémie 13 72%; n = 181 6 65%; n = 92 Tous les sujets N = 182 Sujets atteints plus tard EVRb N = 98 Âge en années, médiane IQR 48 42-52 47 42-52 Sexe masculin, Non% 148 813% 84 857% Race / origine ethnique, No% Blanc 82 451 % 54 551% Noir 72 396% 30 306% Hispanique 20 110% 9 92% Autre / inconnu 8 44% 5 51% Antécédents de consommation de drogues intraveineuses, Non% Jamais 74 407% 74 407% Actuel 3 16% 2 20% Précédent 105 577% 56 571% ARN du VHC en log10 UI / mL, PIR médian 66 63-69 66 63-69 Génotype, Non% 1 149 819% 72 735% 2 18 99% 16 163% 3 8 44% 6 61% 4 6 33% 3 31% Inconnu 1 05% 1 10% Traitement antérieur contre le VHC, Non% 65 357% 32 327% Cirrhose, Non% 20 110% 12 122% Traitement antirétroviral, Non% 153 841% 84 857% Traitement antirétroviral , Non% 96 527% 50 510% ARN VIH & lt; 50 copies / mL, Non% 131 720% 70 714% Nombre de CD4 dans les cellules / mm3, médiane IQR 508 370-709 532 347-706 IMC en kg / m2, médiane IQR 261 234-294 255 233-280 TC en mg / dL, médiane IQR 171 145-202; n = 180 176 150-205; n = 91 HDL-C en mg / dL, médiane IQR 42 32-53; n = 180 40 31-47; n = 91 LDL-C en mg / dL, médiane IQR 95 74-116; n = 165 99 79-123; n = 81 TG en mg / dL, médiane IQR 139 99-201; n = 180 147 101-221; n = 91 TG & gt; 400 mg / dL, Non% 15 83% 10 110% Utilisation de médicaments hypolipidémiants, Non% 16 88% 5 51% HOMA-IR, médiane IQR 33 17-53; n = 165 3317-53; n = 87 Diabète 18 99% 8 82% Usage de drogues pour le diabète, Non% 15 82% 5 51% Résistance à l’insuline 102 618% 54 621% Hyperglycémie 13 72%; n = 181 6 65%; n = 92 Les données sont la fourchette interquartile médiane, sauf indication contraire. Abréviations: ART, traitement antirétroviral; IMC, indice de masse corporelle; cEVR, réponse virologique précoce complète; EVR, réponse virologique précoce; VHC, virus de l’hépatite C; HDL-C, lipoprotéine de haute densité; HOMA-IR, évaluation du modèle d’homéostasie de la résistance à l’insuline; IQR, intervalle interquartile; LDL-C, lipoprotéine de basse densité; PI, inhibiteur de protéase; SVR, réponse virologique soutenue; TC, cholestérol total; TG, triglyceridea Caractéristiques de base de tous les sujets avec évaluations métaboliques effectuées à l’entréeb Caractéristiques de base d’un sous-groupe de sujets qui ont ensuite obtenu EVR à l’étape 1 et entré l’étape 3 pour compléter 72 semaines de peginterféron et de ribavirine LargeThe median prétraitement TC était 171 mg / dL IQR, 145-202; le HDL-C médian était de 42 mg / dL IQR, 32-53; la TG médiane était de 139 mg / dL IQR, 99-201, avec 8% de sujets avec un taux de TG> 400 mg / dL; et le LDL-C médian parmi les sujets avec TG ≤ 400 mg / dL était 95 mg / dL IQR, 74-116 L’HOMA-IR médiane était 33 IQR, 17-53; 7% avaient une hyperglycémie, et 62% avaient une IR Table 1 Il y avait une faible corrélation positive entre la virémie pré-traitement HCV et le coefficient de corrélation TG Spearman R = 030; P & lt; 0001 mais pas entre pré-traitement virémie VHC et TC R = 009; P = 23, LDL-C R = -004; P = 61, HDL-C R = -01; P = 16, ou HOMA-IR R = 001; P = 92

Paramètres métaboliques avant le traitement comme facteurs prédictifs de la réponse au traitement du VHC

Parmi les 182 sujets, 103 57% ont obtenu EVR, 75 41% ont atteint cEVR, et 46 25% ont atteint SVR Le jeûne LDL-C était associé à la RVS en analyse univariée et était le seul prédicteur significatif dans l’odds ratio d’analyse multicovariable, 117 pour 10 augmentation de mg / dL; Intervalle de confiance à 95%, 103-132 Associations de LDL-C et autres paramètres métaboliques avec EVR, cEVR et SVR sont présentés dans le tableau 2 Les résultats de l’analyse de sensibilité menée sur un sous-ensemble de sujets qui ont terminé 12 semaines de traitement et avaient l’ARN du VHC disponibles pour la détermination de EVR et cEVR étaient compatibles avec les résultats de l’analyse ITT rapportés dans le tableau 2

Tableau 2 Prédicteurs de la primate du virus de l’hépatite C Prédicteur de la réponse virologique Effet variable EVR cEVR SVR OU 95% CI P Valeur OU 95% CI P Valeur OU 95% CI P Valeur Analyses univariées a TC Par 10 mg / dL 106 98-115 13 105 97-113 27 110 100-121 048 HDL-C Par 10 mg / dl 085 70-103 1 078 63-97 02 090 71-113 36 LDL-C Par 10 mg / dl 113 102-125 02 111 100-123 05 117 103- 132 02 TG Par 10 mg / dL 102 99-104 23 100 98-102 94 102 99-104 20 HOMA-IR Par 1 unité 099 95-103 50 093 85-102 13 091 81-103 14 Résistance à l’insuline Oui vs non 157 78-315 21 063 31-128 21 072 33-159 42 IMC Par 1 kg / m2 097 92-103 29 098 92-104 43 097 90-104 35 Sur ART Non vs oui 071 31-160 41 090 38-218 82 057 19-169 31 Sur PI Oui vs non 088 49-160 69 068 36-129 24 069 33-145 33 Analyses multi covariantesb HDL-C par 10 mg / dL 082 66-101 07 070 55-90 005 L DL-C Par 10 mg / dL 115 104-129 01 116 103-129 01 117 103-132 02 Prédicteur Effet variable EVR cEVR SVR OU 95% CI P Valeur OU 95% CI P Valeur OU 95% CI P Valeur Analyses univariées a TC Par 10 mg / dL 106 98-115 13 105 97-113 27 110 100-121 048 HDL-C Par 10 mg / dL 085 70-103 1 078 63-97 02 090 71-113 36 LDL-C par 10 mg / dL 113 102-125 02 111 100-123 05 117 103-132 02 TG Par 10 mg / dL 102 99-104 23 100 98-102 94 102 99-104 20 HOMA-IR Par 1 unité 099 95-103 50 093 85 -102 13 091 81-103 14 Résistance à l’insuline Oui vs non 157 78-315 21 063 31-128 21 072 33-159 42 IMC Par kg / m2 097 92-103 29 098 92-104 43 097 90-104 35 Sur ART Non vs oui 071 31-160 41 090 38-218 82 057 19-169 31 Sur PI Oui vs non 088 49-160 69 068 36-129 24 069 33-145 33 Analyses multivariéesb HDL-C par 10 mg / dL 082 66-101 07 070 55-90 005 LDL-C Par 10 mg / dL 115 104-129 01 116 103-129 01 117 103-132 02 Abréviations: ART, traitement antirétroviral; IMC, indice de masse corporelle; cEVR, réponse virologique précoce complète; CI, intervalle de confiance; EVR, réponse virologique précoce; HDL-C, lipoprotéine de haute densité; HOMA-IR, évaluation du modèle d’homéostasie de la résistance à l’insuline; LDL-C, lipoprotéine de basse densité; OU, odds ratio; SVR, réponse virologique soutenue; TC, cholestérol total; TG, triglyceridea Les estimations proviennent de modèles de régression logistique univariée contrôlant le génotype du virus de l’hépatite C, utilisation antérieure de l’IFN et raceb Les estimations proviennent de modèles de régression logistique multi-covariable contrôlant le génotype du virus de l’hépatite C reste significatif dans le modèle multi-covariable

Effet du traitement du VHC sur les paramètres métaboliques

Sur les 103 sujets qui ont obtenu EVR, 98 ont toléré PEG-IFN et RBV à l’étape 1 et sont entrés dans l’étape 3 pour poursuivre ce traitement. Les caractéristiques de base et les paramètres métaboliques de ce sous-ensemble sont présentés dans le Tableau 1Overall. ont montré une diminution significative des valeurs de TC, LDL-C et HDL-C par rapport aux valeurs initiales de la semaine de traitement 16, soit -13 mg / dL, -15 mg / dL et -6 mg / dL, respectivement; P & lt; 001 pour chacun et de la ligne de base à la semaine de traitement 64 -20 mg / dL, -16 mg / dL et -5 mg / dL, respectivement; P ≤ 001 pour chacun, mais les valeurs sont revenues à la ligne de base près de 24 semaines après l’achèvement du traitement 5 mg / dL, 5 mg / dL, et 1 mg / dL, respectivement; P & gt; 3 pour chacun Il y avait une augmentation significative des niveaux de TG entre le début et la semaine 16 30 mg / dL; P & lt; 001 et une augmentation non significative de la ligne de base à la semaine 64 23 mg / dL; P = 07, les valeurs revenant à la ligne de base près de 24 semaines après l’achèvement du traitement -15 mg / dL; P = 53 Les valeurs HOMA-IR ont diminué de la semaine de référence à la semaine 16 et de la ligne de base à la semaine 64, bien que ces diminutions ne soient pas statistiquement significatives À 24 semaines après l’arrêt du traitement, une diminution statistiquement significative de HOMA-IR -07; IQR, -24 à 08; P = 02 qui a été entraîné par la plus grande baisse parmi ceux qui n’ont pas réussi à atteindre SVR -18; IQR, -39 à 01; P = 01 vs -06; IQR, -16 à 11; P = 43 parmi les répondeurs virologiques soutenus; Tableau 3; Figure 1 Après ajustement pour un prétraitement plus élevé HOMA-IR parmi les répondeurs virologiques tardifs non soutenus 39; IQR, 22-61 contre 26; IQR, 15-43 parmi les répondeurs virologiques tardifs soutenus; P = 01, il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les répondeurs virologiques soutenus et les répondeurs virologiques non soutenus P = 27 Pour mieux comprendre le déclin plus important de HOMA-IR chez les répondeurs virologiques non soutenus 24 semaines après l’arrêt du traitement, nous avons également étudié variation du poids par rapport au départ parmi les patients avec et sans RVS chez qui le changement d’HOMA-IR a été observé 24 semaines après l’arrêt du traitement Les changements de poids médians en kilogrammes étaient 02 IQR, -38 à 28 et -23 IQR, -77 à 28, respectivement Il y avait une corrélation positive modérée entre le changement de poids et le changement HOMA-IR R = 037; P = 11

Tableau 3 Modifications des paramètres métaboliques avec le peginterféron à long terme et la ribavirine parmi ceux qui ont obtenu une réponse virologique précoce globale N = 98 SVR n = 48 Non-RVS n = 50 P Valeurb Non Médiane IQR P Valuea Non Médiane IQR P Valuea Non Médiane IQR P Valuea Prétraitement TC 91 176 150-205 46 182 155-213 45 162 148-195 04 HDL-C 91 40 31-47 46 38 30-47 45 40 33-47 58 LDL-C 81 99 79-123 39 107 83-134 42 96 78-109 09 TG 91 147 101-221 46 153 109-239 45 119 93-192 1 HOMA-IR 87 33 17-53 44 26 15-43 43 39 22-61 01 Changement du prétraitement à 16 semaines étape 3 entrée TC 83 -13 -36 à 7 & l 0001 43 -25 -39 à 1 0001 40 -9 -34 à 9 08 09 HDL-C 83 -6 -11 à 0 & l 0001 43 -6 -9 à 0 & lt ; 0001 40 -8 -12 à -1 & lt; 0001 33 LDL-C 69 -15 -35 à 5 0001 33 -18 -42 à -2 0004 36 -11 -26 à 7 06 21 TG 72 30 -9 à 121 & lt; 0001 34 25 -20 à 118 10 38 35 7-132 & lt; 0001 11 HOMA-IR 69 -03 -15 à 09 26 36 -02 -13 à 13 76 33 -05 -19 à 04 22 42 Changement du prétraitement à 64 semaines Étape 3 semaine 48 TC 77 -20 -40 à 3 & lt; 0001 41 -23 -46 à -2 & lt; 0001 36 -14 -27 à 4 01 15 HDL-C 76 – 5 -13 à 2 001 40 -2 -13 à 2 01 36 -5 -11 à 5 09 85 LDL-C 67 -16 -42 à 7 001 34 -22 -48 à 2 001 33 -11 -22 à 7 09 14 TG 64 23 -37 à 75 07 33 10 -50 à 84 30 31 29 -25 à 62 14 85 HOMA-IR 69 -04 -18 à 09 15 38 -02 -11 à 06 35 31 -08 -21 à 21 33 27 Modification du prétraitement à 96 semaines Visite de suivi de 24 semaines TC 66 5 -21 à 29 41 42 7 -14 à 33 28 24 -1 -26 à 22 91 47 HDL-C 66 1 -7 à 6 66 42 0 -7 à 4 86 24 3 -7 à11 37 37 LDL-C 54 5 -19 à 31 30 34 6 -21 à 31 56 20 3 – 15 à 27 37 75 TG 54 -15 -55 à 47 53 34 -6 -55 à 46 67 20 -22 -59 à 55 57 83 HOMA-IR 60 -07 -24 à 08 02 39 -06 -16 à 11 43 21 -18 -39 à 01 006 02 Dans l’ensemble N = 98 SVR n = 48 Non-RVS n = 50 P Valeurb Non Médiane IQR P Valuea Non Médiane IQR P Valuea Non Médiane IQR P Valuea Prétraitement TC 91 176 150-205 46 182 155 -213 45 162 148-195 04 HDL-C 91 40 31-47 46 38 30-47 45 40 33-47 58 LDL-C 81 99 79-123 39 107 83-134 42 96 78-109 09 TG 91 147 101 -221 46 153 109-239 45 119 93-192 1 HOMA-IR 87 33 17-53 44 26 15-43 43 39 22-61 01 Modification du prétraitement à 16 semaines étape 3 entrée TC 83 -13 -36 à 7 & lt ; 0001 43 -25 -39 à 1 0001 40 -9 -34 à 9 08 09 HDL-C 83 -6 -11 à 0 & l 0001 43 -6 -9 à 0 & lt; 0001 40 -8 -12 à -1 & lt; 0001 33 LDL-C 69 -15 – 35 à 5 0001 33 -18 -42 à -2 0004 36 -11 -26 à 7 06 21 TG 72 30 -9 à 121 & lt; 0001 34 25 -20 à 118 10 38 35 7-132 & lt; 0001 11 HOMA- IR 69 -03 -15 à 09 26 36 -02 -13 à 13 76 33 -05 -19 à 04 22 42 Changement du prétraitement à 64 semaines Étape 3 semaine 48 TC 77 -20 -40 à 3 & lt; 0001 41 -23 -46 à -2 & lt; 0001 36 -14 -27 à 4 01 15 HDL-C 76 -5 -13 à 2 001 40 -2 -13 à 2 01 36 -5 -11 à 5 09 85 LDL-C 67 – 16 -42 à 7 001 34 -22 -48 à 2 001 33 -11 -22 à 7 09 14 TG 64 23 -37 à 75 07 33 10 -50 à 84 30 31 29 -25 à 62 14 85 HOMA-IR 69 -04 -18 à 09 15 38 -02 -11 à 06 35 31 -08 -21 à 21 33 27 Changement de prétraitement à 96 semaines Visite de suivi 24 semaines TC 66 5 -21 à 29 41 42 7 -14 à 33 28 24 -1 -26 à 22 91 47 HDL-C 66 1 -7 à 6 66 42 0 -7 à 4 86 24 3 -7 à 11 37 37 LDL-C 54 5 -19 à 31 30 34 6 -21 à 31 56 20 3 -15 à 27 37 75 TG 54 -15 -55 à 47 53 34 -6 -55 à 46 67 20 -22 -59 à 55 57 83 HOMA-IR 60 -07 -24 à 08 02 39 -06 -16 à 11 43 21 -18 -39 à 01 006 02 Les mesures du cholestérol total, des lipoprotéines de haute densité, des lipoprotéines de basse densité et des triglycérides sont en cours. mg / dLAbbreviations: HDL-C, lipoprotéines de haute densité; HOMA-IR, évaluation du modèle d’homéostasie de la résistance à l’insuline; LDL-C, lipoprotéines de basse densité; IQR, intervalle interquartile; SVR, réponse virologique soutenue; TC, cholestérol total; TG, triglycéridesaP valeurs de Wilcoxon signés test de rang pour le changement de prétraitement niveaux chez les sujets qui ont ensuite été identifiés comme répondeurs virologiques soutenus, répondeurs virologiques non soutenus, et globalement, les valeurs de bp sont respectivement du test de Wilcoxon rank sum pour comparer changement des niveaux de prétraitement parmi les répondeurs virologiques plus tardifs soutenus avec le changement des niveaux de prétraitement parmi les répondants virologiques non soutenus plus tard

Figure 1View largeDownloadChangements dans les paramètres métaboliques avec l’utilisation à long terme de peginterféron et ribavirine chez les sujets qui ont atteint une réponse virologique précoce et les sujets qui n’ont pas atteint une réponse virologique précoce Abréviations: HDL-C, lipoprotéines de haute densité; HOMA-IR, évaluation du modèle d’homéostasie de la résistance à l’insuline; LDL-C, lipoprotéines de basse densité; PEG-IFN, peginterféron à long terme; RBV, ribavirine; TC, cholestérol total; TG, triglycéride Figure 1Voir grandDownload slideChangements dans les paramètres métaboliques avec l’utilisation de peginterféron et ribavirine à long terme chez les sujets qui ont atteint une réponse virologique précoce et les sujets qui n’ont pas atteint une réponse virologique précoce. Abréviations: HDL-C, lipoprotéines de haute densité; HOMA-IR, évaluation du modèle d’homéostasie de la résistance à l’insuline; LDL-C, lipoprotéines de basse densité; PEG-IFN, peginterféron à long terme; RBV, ribavirine; TC, cholestérol total; TG, triglycerideAt entrée de l’étude, 5 sujets étaient sur les médicaments hypolipidémiants, et 10 sujets ont commencé leur utilisation sur l’étude Dans l’analyse de sensibilité omettant les 15 sujets qui ont reçu des médicaments hypolipidémiants, les résultats sont restés inchangés

DISCUSSION

Ces résultats peuvent expliquer en partie l’association entre l’utilisation des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et la réponse virologique chez les personnes infectées par le VHC traitées [27]. Les valeurs de HOMA-IR ont montré une diminution progressive progressive pendant le traitement, qui a persisté à 24 semaines après la fin du traitement, suggérant un bénéfice supplémentaire du traitement chez les personnes co-infectées par le VHC et le VIH. Ce qui semblait initialement être un déclin plus important chez les sujets qui n’ont pas atteint la RVS peut être dû à une régression vers la moyenne. Il est intéressant de noter que le petit sous-groupe de 21 répondeurs virologiques non-soutenus ayant terminé 96 semaines d’étude présentait une perte de poids qui persistait après l’arrêt du traitement. , ce qui pourrait expliquer au moins en partie leur plus grande diminution de HOMA-IR observée à 24 semaines après l’arrêt du traitement. Dans la cohorte Virahep-C, qui a recruté des sujets monoinfectés par le VHC de génotype 1, une amélioration de l’IRM-HOMA a été rapportée dans le groupe ayant obtenu une RVS malgré le retour de l’IMC rage. vers les niveaux de prétraitement [18] Dans l’essai HALT-C, des changements dans HOMA-IR après 20 semaines de traitement ont été signalés et ont été significativement plus prononcés chez ceux qui ont obtenu une suppression virologique [28] La raison de ces résultats contradictoires n’est pas clair, mais pourrait être en partie dû aux différentes définitions de la réponse au traitement et de la sélection dans le groupe de traitement subséquent dans notre étude ou d’autres différences inconnues dans la population co-infectée par le VHC / VIH chez les patients monoinfectés par le VHC. une réponse plus faible à la thérapie [13], et un traitement réussi qui aboutit à une RVS conduit à une réduction du risque de déficit glycémique à jeun et du diabète sucré [29]. L’observation des modifications du profil lipidique de la ligne de base à la fin du traitement et leur retour à la ligne de base 24 semaines après la fin du traitement suggèrent un rôle du traitement par PEG-IFN sur ces paramètres. association avec les changements dans HOMA-IR est plus complexe, avec des changements dans l’IMC semblant jouer un rôle Nous avons également exploré le rôle de la thérapie hypolipidémiante dans les changements dans le profil lipidique À l’entrée d’étude, seulement 5 sujets étaient sous hypolipidémiants, et 10 sujets ont commencé leur utilisation à l’étude Les résultats ci-dessus sont restés inchangés dans une analyse de sensibilité omettant les 15 sujets qui ont reçu des médicaments hypolipidémiants, suggérant seulement un impact minime, voire pas du tout, d’une telle thérapie sur nos résultats finaux. un impact sur le profil lipidique chez les patients infectés par le VIH est le choix des agents antirétroviraux. Dans notre étude, un total de 36 sujets ont eu un changement dans le régime antirétroviral, dont 16 nous Il est passé d’un régime à base de nonténofovir à un régime à base de ténofovir, ce qui devrait entraîner moins d’anomalies lipidiques, par exemple un régime à base de zidovudine ou de stavudine. Cependant, nous n’avons pas été en mesure d’étudier systématiquement et lipides dus aux modifications de l’ARTL’inflammation de bas grade a été associée au développement du diabète [30, 31] La suppression ou la réduction des marqueurs inflammatoires avec traitement peut être un mécanisme possible conduisant à une amélioration de l’IR chez nos sujets. fibrose hépatique et l’inflammation, et l’amélioration potentielle de ces facteurs est un autre facteur possible contribuant à l’amélioration des scores HOMA-IR observés chez nos patients. Dans les modèles conjoints, nous avons trouvé une association positive entre les valeurs LDL-C au départ et SVR, association entre d’autres fractions lipidiques ou IR avec SVR Dans l’étude Virahep-C chez des personnes monoinfectées par le VHC, des taux de LDL-C Il est à noter que les changements signalés dans les paramètres métaboliques sont chez les sujets qui ont obtenu EVR, toléré les 12 premières semaines de traitement avec PEG-IFN et RBV, et les taux de TG sont inversement associés à la RVS [25]. Il n’y a pas de données comparatives sur les changements parmi ceux qui ont commencé le traitement, mais ne l’ont pas toléré ou n’ont pas obtenu de RVP ou sur les changements chez les sujets infectés par le VIH / VHC ne recevant pas de traitement anti-VHC. nos données démontrent que le traitement avec PEG-IFN et RBV peut affecter significativement le profil lipidique et suggèrent qu’il peut y avoir une amélioration modeste de l’IR Bien que le profil lipidique revienne aux niveaux proches du prétraitement après la fin du traitement, l’amélioration IR persiste se traduit par une diminution de l’incidence du diabète sucré manifeste ou l’amélioration des contrôles glycémiques chez ceux qui sont déjà diabétiques nécessite encore enquête

Remarques

Soutien financier Cette étude a été soutenue par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses U01AI068636 et U01AI068634 et par l’Institut national de la santé mentale et l’Institut national de recherche dentaire et craniofacialeDisclaimer Le contenu est uniquement la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement le AAB a reçu des honoraires de consultation de la part de Gilead Sciences Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts qui les éditeurs considèrent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués

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