Valeur de l’administration à long terme d’acyclovir et d’agents similaires pour la protection contre le lymphome lié au sida: études cas-témoins et études de cohortes historiques

L’acyclovir ou des agents similaires ayant une activité contre le virus Epstein-Barr pourraient théoriquement prévenir le lymphome non hodgkinien LNH dans le SIDA Une étude cas-témoins de patients atteints de LNH lié au SIDA et de sujets témoins appariés a évalué la fréquence avec laquelle l’acyclovir ≥ mg / j Dans une cohorte historique de patients atteints du sida depuis ≥ ans, la prévalence du LNH a été évaluée chez des groupes de patients: ceux qui ont reçu un traitement à long terme par de fortes doses d’acyclovir ou d’agents similaires, ou à faible dose ou acyclovir intermittent; ceux traités avec le ganciclovir / foscarnet pour & lt; an; et ceux qui n’avaient jamais été traités par l’acyclovir, le ganciclovir ou le foscarnet. Dans l’étude de cas-témoins, les patients atteints de LNH% n’ont jamais reçu d’acyclovir ou de médicaments similaires par rapport aux sujets témoins%; P =; P = Dans l’étude de cohorte,% des patients ayant reçu ≥19 mg / jour d’acyclovir ≥ mg / jour ont développé un LNH contre% des patients ayant reçu un traitement intermittent ou moins élevé. dose acyclovir et% des patients qui n’ont jamais reçu ces agents P = Administration à long terme & gt; Une année d’administration d’acyclovir à forte dose ou d’agents similaires ayant une activité anti-EBV peut prévenir le LNH chez les patients atteints du SIDA Une étude prospective randomisée est nécessaire pour confirmer ces résultats.

Les lymphomes non hodgkiniens associés à l’infection par le VIH sont des lymphomes à cellules B agressifs ou de grade intermédiaire, souvent accompagnés d’une atteinte extra-nodale, par exemple du tractus gastro-intestinal, du SNC, de la moelle osseuse et des lymphomes non hodgkiniens. La réaction au traitement est faible et la mortalité élevée Similaire aux lymphomes survenant après une greffe d’organe, l’infection par le virus Epstein-Barr EBV a été associée au LNH chez des patients atteints du SIDA EBV a été détecté dans% -% du SIDA De manière appropriée,% du LNH systémique et près de% des lymphomes du SNC primaire chez les patients atteints du SIDA contiennent le génome de l’EBV L’EBV a été impliqué comme cause de maladie lymphoproliférative post-transplantation Ces troubles vont d’une hyperplasie bénigne des cellules B polymorphes, prélymphome bénin à un lymphome à lymphocytes B polymorphes séquences d’ADN spécifiques EBV ont été démontrés dans ces t Acyclovir provoque la rémission de l’hyperplasie des cellules B polymorphes au cours de la phase précoce de la croissance polyclonale du lymphome, mais est inefficace une fois que la tumeur évolue vers l’âge. L’acyclovir interrompt la réplication de l’EBV et inhibe ainsi la prolifération continue des lymphocytes B De même, le ganciclovir et le foscarnet sont de puissants inhibiteurs des herpèsvirus, y compris le virus de l’herpès simplex. De plus, il existe des données in vitro indiquant que le ganciclovir et le foscarnet pourraient être plus actifs que l’acyclovir contre l’EBV. Ces études ont été conçues pour déterminer si l’utilisation quotidienne à long terme du ganciclovir et du foscarnet. acyclovir et ganciclovir ou fo scarnet est associé à une protection contre la LNH

Patients et méthodes

Étude cas-témoins Une revue rétrospective des dossiers médicaux de l’Hôpital St Michael et des bureaux des médecins spécialistes du VIH en soins primaires à Toronto a été effectuée. La population étudiée comprenait des patients infectés par le VIH diagnostiqués par ELISA positif et confirmés par Western Blot. LNH diagnostiqué à travers et confirmé par biopsie tissulaire ou autopsie Pour chaque patient avec un cas de LNH, des sujets témoins appariés ont été sélectionnés pour comparaison. Les cas et les sujets témoins ont été appariés pour l’âge ± ans, sexe, durée du SIDA La durée de la thérapie antirétrovirale et les facteurs de risque d’infection par le VIH ont fait l’objet d’une revue rétrospective des données provenant des mêmes sources que dans l’étude cas-témoins. ≥ années de durée diagnostiquées selon les critères du Centre de contrôle et de prévention des maladies CDC, Atlanta Mesures Dem Les données ographiques recueillies étaient les suivantes: facteur de risque du VIH; durée du SIDA ou du nombre de cellules CD & lt; / μL; durée et type de traitement antirétroviral; durée et posologie de l’acyclovir, du ganciclovir, du foscarnet et du traitement par le famciclovir; nombre et types d’infections opportunistes majeures; la présence ou l’absence de LNH, ainsi que le type de LNH, la date du diagnostic, le traitement reçu et le résultat; et condition au moment de l’examen, en vie ou mortAnalyse statistique Pour les données continues, le test t de Student a été utilisé, et pour les données catégorielles, l’analyse de table de contingence. Le test exact de Fisher ou χ test a été utilisé.

Résultats

Étude de cas-témoins Il y avait des cas et des sujets témoins, pour lesquels l’efficacité de l’appariement est montrée dans le tableau Les maladies compliquant dans les groupes sont résumées dans le tableau Le sarcome de Kaposi s’est produit beaucoup plus fréquemment parmi les sujets témoins que parmi les patients , respectivement; P = selon le test exact de Fisher, mais aucun de ces patients n’a reçu de chimiothérapie spécifique Puisque le traitement par le ganciclovir ou le foscarnet à long terme pendant ≥ l’année a été utilisé uniquement par le patient et le sujet témoin, l’analyse a été limitée à l’acyclovir. Utilisation d’acyclovir à faible dose ou intermittente et à dose quotidienne élevée ≥ mg / j pendant ≥ année dans les groupes Comme on peut le voir, chez les sujets témoins, l’utilisation de doses élevées d’acyclovir était significativement plus élevée que chez les patients P = Cohort study There étaient des patients infectés par le VIH remplissant les critères de l’étude de cohorte. Ils ont été divisés en groupes: le groupe I a reçu quotidiennement de l’acyclovir ≥ mg / jour ou du ganciclovir iv ou du foscarnet pendant ≥ un an; le groupe II a reçu de l’acyclovir ou du ganciclovir / foscarnet à doses intermittentes ou à faible dose pour & lt; an; Le groupe III n’a reçu ni acyclovir, ni ganciclovir, ni foscarnet. Les caractéristiques démographiques des patients sont présentées dans le tableau, et il y avait quelques différences significatives entre les groupes: le groupe I avait un pourcentage plus élevé d’homosexuels et moins de facteurs de risque sanguin que le groupe III; Les patients du groupe I présentaient également des durées plus longues de numération des cellules CD & lt; / μL et d’exposition aux antirétroviraux, ainsi qu’un taux plus élevé d’événements antérieurs liés au SIDA. La prévalence du LNH dans les groupes est montrée dans la figure. taux le plus bas de LNH P =; Thus analyse Ainsi, le risque relatif de LNH pour les patients recevant de fortes doses d’acyclovir ou de ganciclovir ou de foscarnet pendant ≥ l’année était comparé au taux pour les patients qui n’avaient jamais reçu ces agents. La plupart des patients du groupe I ou II recevaient de l’acyclovir, et seulement quelques patients ont reçu le ganciclovir ou le foscarnet dans le groupe I et dans le groupe II Aucun patient n’a reçu le famcyclovir ou le valciclovir après que le diagnostic de LNH ait été confirmé, excepté le patient avec herpès zoster En ce qui concerne les sous-types cliniques de lymphome, la distribution du SNC Le LNH dans les divers groupes était le suivant: groupe I,%; groupe II,%; et groupe III,% P = il y avait seulement un LNH du corps-cavité dans le groupe III; les autres cas de LNH concernaient les viscères ou les ganglions lymphatiques

Discussion

L’incidence des lymphomes liés au sida a été considérablement sous-estimée en raison de plusieurs facteurs. Premièrement, les CDC recueillent des données sur les événements définissant le SIDA seulement, bien que la plupart des lymphomes apparaissent le plus souvent au stade final du sida, lorsque l’immunité est marquée. altéré Une analyse récente de Pluda et al a montré que le plus grand risque de LNH était pour les patients avec & lt; Cellules CD / μL Deuxièmement, la plupart des lymphomes primaires du SNC ne sont diagnostiqués qu’au moment de l’autopsie. Diverses estimations situent l’incidence globale du LNH dans le SIDA entre% et% Le risque de LNH aux États-Unis est calculé Dans notre étude cas-témoin initiale, l’utilisation à long terme d’acyclovir à forte dose était significativement plus faible pendant ≥ un an chez les patients du groupe LNH que chez les sujets témoins% vs%. % des patients avec LNH versus% des sujets témoins, n’ont jamais reçu d’acyclovir avant le développement du lymphome P = Bien que la prévalence du sarcome de Kaposi soit plus élevée chez les sujets témoins que chez les patients, cela n’a probablement pas biaisé nos résultats. On peut s’attendre à ce que l’infection par un type d’herpèsvirus humain associé au sarcome de Kaposi ait été associée à un lymphome de la cavité coronaire Dans l’étude de cohorte, les patients recevant une acyclo à forte dose vir ou ganciclovir / foscarnet pendant ≥ année avaient LNH au taux le plus bas%; les patients recevant de faibles doses intermittentes d’acyclovir ou de ganciclovir / foscarnet pendant ≤ an avaient un taux intermédiaire de LNH%, et ceux qui n’ont reçu aucun de ces agents présentaient le taux le plus élevé. Ces données montrent une association entre la protection utilisation d’acyclovir à haute dose ou de ganciclovir / foscarnet pour & gt; Le taux de prévalence du LNH dans le groupe recevant la forte dose d’acyclovir était le tiers de celui des sujets non exposés aux agents anti-EBV. Il n’y a pas eu de diminution significative du LNH du SNC avec l’utilisation de l’acyclovir; cela peut être dû à la petite taille relative des échantillons, mais peut-être parce que l’acyclovir par voie orale atteint des concentrations inadéquates dans le cerveau Bien que les caractéristiques démographiques des groupes dans l’étude de cohorte ne soient pas entièrement concordantes, il est peu probable que Les taux de LNH dans le groupe III étaient plus élevés puisque aucun de ces patients n’avait de lymphome. Il est très probable que les patients du groupe I présentaient une prévalence plus élevée d’herpès simplex, d’herpès zoster et de cytomégalovirus. LNH, mais il n’y a aucune preuve ou explication biologique plausible pour étayer cette théorie. De plus, l’utilisation de fortes doses quotidiennes prolongées d’acyclovir était en vogue dans la communauté à un moment, même pour les patients sans herpès simplex ni herpès zoster. sur les résultats de l’étude montrant que l’acyclovir à forte dose en association avec la zidovudine par rapport à la zidovudine seule prolonge la ou à court terme pour les patients atteints du SIDA Il est à noter que les patients du groupe I peuvent présenter un risque plus élevé de LNH que les patients du groupe III, compte tenu de la durée plus longue des faibles numérations de CD et de la durée des antirétroviraux. Cependant, avec ces biais, ce groupe présentait en fait une prévalence du LNH inférieure à celle des autres groupes, ce qui indiquait un bénéfice protecteur potentiel des agents anti-EBV. En variante, on pourrait soutenir que Les patients du groupe III avaient une prévalence plus élevée de LNH parce qu’ils étaient moins immunodéprimés. Cependant, dans les études sur les animaux et les humains, on a trouvé l’inverse: plus l’immunosuppression est longue, plus le risque de LNH est élevé. rôle de l’EBV dans le LNH qui se produit chez les patients infectés par le VIH est la perte de cellules CD cytotoxiques et immunosurveillance des cellules tueuses naturelles qui permettent la croissance des cellules B infectées par EBV latentes Les immunos affaiblis L’urveillance permet la réplication virale et accélère la transformation lymphocytaire B Les tumeurs associées à l’EBV expriment à la fois des gènes latents et précoces du cycle lytique et subissent une réplication lytique de l’ADN viral La réplication de l’ADN EBV en phase lytique est sensible aux antiviraux comme l’acyclovir. Les principales limites de nos études sont la conception rétrospective et la taille relativement petite des échantillons. En outre, en raison du caractère rétrospectif de l’étude et du fait que certains cas de LNH ont été diagnostiqués dans d’autres établissements, nous ne disposons pas de données sur En conclusion, nos études suggèrent que l’utilisation à long terme d’acyclovir à forte dose ou d’agents antiviraux similaires peut offrir une certaine protection contre le développement du lymphome non hodgkinien chez les patients. avec le SIDA Cependant, pour confirmer ces résultats, une étude prospective, randomisée et contrôlée est justifiée

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