Percée de thérapie génique pour la fibrose kystique

« La fibrose kystique espère que la nouvelle thérapie génique améliore la condition », rapporte le Daily Telegraph. Les chercheurs ont, pour la première fois, réussi à «faire passer» des copies saines de gènes dans les poumons de personnes atteintes de fibrose kystique.

La fibrose kystique est une maladie génétique causée par un gène muté appelé CFTR. La mutation provoque l’obstruction des poumons et du système digestif par du mucus collant.

Le but de la thérapie génique pour la fibrose kystique est de remplacer le gène CFTR défectueux par un gène fonctionnel.

Les tentatives précédentes d’utiliser un virus pour administrer le gène de travail se sont révélées infructueuses, car le système de défense des poumons contre l’infection a empêché le virus de pénétrer perspiration.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont essayé une approche différente – le gène était enfermé dans une bulle de graisse, qui était ensuite acheminée vers les poumons via un nébuliseur.

Comparativement au placebo, l’approche délivrée par nébuliseur a montré une amélioration modeste mais significative de la fonction pulmonaire (3,7%).

Une amélioration de 3,7% peut ne pas sembler aussi impressionnante, mais les nouvelles excitantes sont que la technique a réellement fonctionné dans quelques participants de l’étude en premier lieu. Il pourrait être possible d’améliorer la technique dans le futur pour stimuler la fonction pulmonaire de façon spectaculaire.

Il est probable que des essais plus importants et plus longs sont en cours de planification.

D’où vient l’histoire?

L’étude a été réalisée par des chercheurs de l’Université d’Oxford, de l’Université d’Edimbourg, de l’Imperial College de Londres, de l’Université d’Edimbourg, de Royal Brompton & amp; Harefield NHS Foundation Trust, NHS Lothian, et d’autres centres au Royaume-Uni et aux États-Unis pour le compte du Royaume-Uni Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium. Le procès s’est déroulé au Western General Hospital d’Edimbourg et au Royal Brompton Hospital de Londres

Il a été financé par le Conseil de recherches médicales (MRC) et l’Institut national de recherche en santé (NIHR) par le biais du programme EME (Efficacy and Mechanisms Evaluation), avec un financement supplémentaire du Cystic Fibrosis Trust et Just Gene Therapy.

Un certain nombre de chercheurs ont des brevets liés à la thérapie génique rapportés dans l’étude et ont également déclaré des liens avec des sociétés pharmaceutiques. L’équipe déclare que «le bailleur de fonds de l’étude n’a joué aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte de données, l’analyse des données, l’interprétation des données ou la rédaction du rapport».

L’étude a été publiée en libre accès dans le journal médical The Lancet, révisé par des pairs, ce qui permet de la lire en ligne ou de la télécharger en format PDF.

Cette histoire a été largement couverte par les médias britanniques. Dans l’ensemble, les médias ont rapporté l’histoire avec précision, mais les limites de l’étude n’ont pas été entièrement expliquées.

BBC News a publié une citation importante de l’un des chercheurs impliqués dans cette étude, le professeur Eric Alton, de l’Imperial College de Londres, qui a déclaré: «L’effet est modeste et variable, il n’est pas encore prêt à aller directement à la clinique. « 

De quel type de recherche s’aggissait-t-il?

Il s’agissait d’un essai contrôlé randomisé (ECR) visant à évaluer l’efficacité de la thérapie génique non virale par rapport au placebo inactif chez les personnes atteintes de fibrose kystique. Il s’agissait d’un essai de phase 2b, ce qui signifiait qu’il rassemblait des informations sur l’efficacité et la sécurité, ce qui, nous l’espérons, ouvrira la voie à de plus grands essais de phase 3 comparant la technique aux traitements existants.

La fibrose kystique est une maladie génétique dans laquelle les poumons et le système digestif sont obstrués par un mucus épais et collant. Les symptômes de la fibrose kystique commencent généralement dans la petite enfance et comprennent:

une toux persistante

infections thoraciques et pulmonaires récurrentes

gain de poids médiocre

Un signe précoce est que la sueur d’un enfant atteint est inhabituellement salée, ce qui peut être perceptible lorsque vous embrassez votre enfant. Cependant, la plupart des cas de fibrose kystique au Royaume-Uni sont maintenant identifiés grâce à des tests de dépistage effectués tôt dans la vie, avant que les symptômes apparaissent.

Il n’existe actuellement aucun remède contre la fibrose kystique. Les options de traitement de la fibrose kystique comprennent celles qui visent à contrôler les symptômes, comme la physiothérapie (une gamme d’exercices peut éliminer le mucus des poumons) et les bronchodilatateurs (un type de médicament qui augmente les voies respiratoires). traiter les infections pulmonaires. Dans certains cas, une greffe de poumon peut éventuellement être nécessaire si les poumons sont fortement endommagés.

Des études antérieures ont essayé d’utiliser des virus pour délivrer un gène CFTR fonctionnel dans les poumons, avec un succès limité. Cette étude a utilisé une méthode non-basée sur le virus pour délivrer le gène CFTR – l’enfermant dans une bulle de graisse – dans l’espoir que cela aurait plus de succès.

Les ECR sont l’un des meilleurs types de plan d’étude pour déterminer si un traitement est efficace. Les biais potentiels sont réduits grâce à la randomisation. Cette étude était également à double insu, ce qui signifie que les patients et ceux qui les évaluaient ignoraient si la personne avait reçu un traitement ou un placebo.

Qu’est-ce que la recherche implique?

Un groupe de 140 personnes atteintes de fibrose kystique a été assigné au hasard soit au traitement génique, qui a reçu le nom de pGM169 / GL67A (78 patients), ou un placebo (62 patients).

Les patients ont reçu 5 ml de pGM169 / GL67A (contenant 13,3 mg d’ADN plasmidique et 75 mg du mélange lipidique GL67A), ou 5 ml de solution saline inactive (solution saline) à travers un nébuliseur (une machine qui transforme le médicament en brouillard, de sorte qu’il peut être inhalé dans les poumons).

Les patients ont reçu un traitement ou un placebo à des intervalles de 28 jours (plus ou moins 5 jours) pendant 12 mois. Les patients des deux groupes ont également reçu en moyenne trois cycles d’antibiotiques par voie orale ou intraveineuse pendant l’essai.

Les patients recrutés pour cette étude provenaient de 18 sites au Royaume-Uni et étaient âgés de 12 ans ou plus. Leur fonction pulmonaire a été mesurée en utilisant un test standard appelé volume expiratoire maximal par seconde (VEMS). Cela mesure la quantité d’air qui peut être expiré de force dans la première seconde après une inspiration maximale. Pour être inclus dans l’étude, les participants devaient avoir un VEMS de 50 à 90% du niveau normal.

Le principal résultat d’intérêt était la variation du pourcentage de VEMS prévu. Les autres résultats examinés étaient les tomodensitogrammes des poumons, les scores de symptômes autodéclarés et les scores de qualité de vie.

L’analyse principale était par protocole. Par protocole signifie que seules les personnes qui ont pris le médicament comme prévu ont été analysées. Cela exclut ceux qui ont abandonné pour une raison quelconque. L’analyse de l’intention de traiter est le scénario le plus réaliste, car les gens pourraient arrêter le traitement dans le monde réel. L’analyse par protocole donne une bonne idée de savoir si le médicament fonctionne chez ceux qui l’ont pris comme prévu.

Dans cette étude, l’analyse per protocole comprenait 116 personnes, dont 83% étaient randomisées.

Quels ont été les résultats de base?

Les chercheurs ont constaté que, globalement, le traitement (pGM169 / GL67A) a significativement amélioré le VEMS de 3,7% par rapport au placebo à 12 mois de suivi. Cela a été décrit comme un avantage «modeste» à la fonction pulmonaire et statistiquement significatif.

Les changements dans chacun des groupes individuels étaient une réduction moyenne de 4,0% dans le groupe placebo, comparativement à une réduction de 0,4% dans le groupe pGM169 / GL67A. Cela signifie que la fonction pulmonaire s’est un peu détériorée dans les deux groupes au cours de l’année, mais que ceux du groupe placebo se sont détériorés davantage. Cela a conduit certains manchettes à signaler que le nouveau médicament était capable de «stabiliser» les symptômes; c’est-à-dire, les empêcher d’empirer, ce qui était exact.

Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes dans les effets indésirables tels que la fatigue et l’augmentation des symptômes respiratoires et des symptômes pseudo-grippaux. Dans l’ensemble, les auteurs disent que certains patients ont mieux répondu au nouveau traitement que les autres.

Six événements indésirables graves, tous dans le groupe pGM169 / GL67A, ont été enregistrés. Mais ni le comité de surveillance des données et d’éthique, ni le comité directeur de l’essai impliqué dans la recherche, n’ont considéré un événement indésirable grave comme étant lié au médicament à l’étude. Un événement a été considéré comme pouvant être lié à une procédure d’essai (bronchoscopie).

Comment les chercheurs ont-ils interprété les résultats?

Les chercheurs ont conclu: « Bien que nous soyons encouragés par la première démonstration d’un effet bénéfique significatif sur la fonction pulmonaire comparé au placebo associé à la thérapie génique chez les patients atteints de fibrose kystique, la différence moyenne était modeste, seulement chez certains individus, et chez l’extrémité inférieure de la gamme des résultats observés dans les essais cliniques qui entraînent des changements dans les soins aux patients. « 

Ils ont ajouté: « D’autres améliorations dans l’efficacité et la cohérence de la réponse à la formulation actuelle, ou sa combinaison avec des potentialisateurs CFTR, sont nécessaires avant que la thérapie génique est adaptée à la pratique clinique. »

Conclusion

Cet ECR a montré qu’une nouvelle thérapie génique non-virale pour la fibrose kystique était capable de produire des bénéfices « modestes » dans la fonction pulmonaire par rapport à un placebo. Les traitements ont été administrés une fois par mois pendant un an.

L’étude avait de nombreux points forts, y compris sa conception randomisée en double aveugle, recrutant des nombres adéquats pour démontrer les différences réelles entre les groupes, et en utilisant des résultats prédéfinis et une sous-analyse. Cela signifie que nous pouvons avoir confiance dans la fiabilité des résultats présentés.

Bien que les résultats de cette étude soient encourageants, il y a toujours des limites.

Ceux-ci inclus:

Cette étude était relativement petite, recrutant seulement 140 patients. Ceci est normal pour un essai de phase II, mais de grands essais cliniques sont nécessaires pour évaluer pleinement les effets et la sécurité de ce traitement en cours de développement.

Les patients recrutés dans cet essai devaient être cliniquement stables pour être inclus. Cela signifie qu’ils pourraient être à leur santé respiratoire optimale à ce stade. Par conséquent, nous ne savons pas comment le traitement pourrait fonctionner chez des groupes de patients cliniquement instables ou très sévères.

Il est important de se rendre compte que la fonction pulmonaire des deux groupes s’est aggravée au cours de l’année, de sorte que le traitement en tant que tel est assez limité. La nouvelle thérapie génique a permis de réduire une partie de la détérioration, mais pas du tout. Néanmoins, cela donne aux chercheurs l’espoir et la possibilité de trouver des moyens de l’améliorer.

L’optimisation de la dose, le fait de savoir pourquoi cela a fonctionné chez certaines personnes et pas d’autres, et de tester le traitement chez plus de personnes sont les prochaines étapes naturelles de ce développement de traitement.

C’est en fait une étude de preuve de concept plutôt qu’une étude qui fournit un traitement viable en soi. C’est une percée dans le développement du traitement de la thérapie génique pour la fibrose kystique, mais il y a beaucoup de raffinement et d’expérimentation nécessaire avant que cela puisse être un traitement couramment disponible.

Tu peux Aussi comme