La maladie du cytomégalovirus à apparition tardive comme complication importante chez les receveurs de transplantation d’organes pleins recevant une prophylaxie antivirale: un appel à tenir compte des preuves de plus en plus nombreuses

Le cytomégalovirus CMV a été reconnu comme l’un des pathogènes opportunistes les plus importants chez les receveurs de transplantation Les syndromes cliniques directs dus au CMV sont associés à de mauvais résultats, à une utilisation accrue des ressources et à un coût de transplantation globalement plus élevé. Le CMV facilite la surinfection avec d’autres agents pathogènes opportunistes Une association entre le CMV et le rejet aigu et chronique de l’allogreffe rénale a été montrée la régulation à la hausse induite par le CMV de la CMV et de la fonction phagocytaire. Les molécules d’adhésion vasculaire et intercellulaire et les lésions des cellules endothéliales causées par des cellules T alloréactives sont les mécanismes probables En association avec l’allèle promoteur HLA-DR et TNF-α, le CMV a présenté un risque élevé de rejet chronique chez les receveurs d’allogreffes hépatiques Enfin, la maladie à CMV a été associée à une accélération cardiaque vasculopathie arrière chez les transplantés cardiaques

Syndrome associé à une maladie à CMV tardive

La prévention de la maladie à CMV a généralement impliqué des stratégies: prophylaxie, qui implique l’administration de la thérapie à tous les patients pendant la période où ils sont jugés à risque d’infection à CMV habituellement jusqu’à jours après la transplantation, et la thérapie préventive, dans laquelle un traitement plus court du traitement antiviral cible un sous-groupe de patients présentant une réplication virale précoce afin de prévenir la progression de l’infection asymptomatique à CMV Une méta-analyse d’essais prospectifs randomisés impliquant des receveurs de transplantation d’organes solides a démontré que la réduction globale du risque la maladie d’organe basée était comparable pour le traitement préemptif%; % IC,% -% et prophylaxie%; % CI,% -% Lorsque les sous-groupes de patients étaient stratifiés selon les facteurs de risque, les tests diagnostiques utilisés et les traitements reçus, les résultats restaient remarquablement constants Les essais cliniques utilisant le valganciclovir et le ganciclovir oral ont démontré que ces agents sont hautement efficaces. Cependant, les bénéfices semblent être limités à la période pendant laquelle la prophylaxie est administrée. La maladie à CMV tardive est apparue comme un syndrome important dans ce tableau et peut être due au ganciclovir. CMV résistant jusqu’à dans% des cas [, -,]

DiapositiveDétaillée de la maladie à cytomégalovirus CMV tardive chez les receveurs d’organes recevant du valganciclovir ou du ganciclovir oralTable View largeTéléchargementsRapports de cytomégalovirus tardifs chez les greffés recevant du valganciclovir ou du ganciclovir administré par voie orale chez les receveurs de greffe, la prophylaxie par le ganciclovir par voie orale, commencée ⩽ jours après la transplantation hépatique, a entraîné une réduction de l’incidence de la maladie à CMV, comparativement au placebo Le ganciclovir oral a retardé l’apparition de la maladie à CMV; % des patients de ce groupe ont développé une maladie à CMV après la fin de la prophylaxie, soit tous les jours sauf la moitié des patients du groupe placebo Dans un essai randomisé comparant le valganciclovir mg qd pendant plusieurs jours avec le ganciclovir oral mg tid pendant plusieurs jours aucun patient de l’un ou l’autre des groupes traités n’a présenté une maladie à CMV pendant le traitement . Quelques mois après la transplantation, le pourcentage de valganciclovir et le pourcentage de receveurs de ganciclovir ont été évalués par prophylaxie chez les receveurs CMV-négatifs. Maladie à CMV En mois, cependant, l’incidence de la maladie à CMV dans les groupes valganciclovir et ganciclovir était respectivement de% et% Dans un autre rapport, une maladie à CMV tardive a été documentée chez des transplantés hépatiques ayant reçu une prophylaxie par ganciclovir par voie orale. jours après la transplantation Le sous-groupe des receveurs de greffe présentant un risque élevé unique de développer une maladie à CMV à composées de receveurs séronégatifs R- d’allogreffes provenant de donneurs séropositifs D L’incidence de la maladie à CMV tardive chez les patients R / D ayant reçu des allogreffes hépatiques était significativement plus élevée que l’incidence chez les patients R / D% Parmi les receveurs rénaux et rénaux -pancréas, la maladie à CMV à début tardif a été documentée en% des patients R / D, comparé à% des patients R / D,% des patients R / D, et% des patients R / D- [Il est] également remarquable que la maladie à CMV à début tardif dans les études à ce jour a presque toujours eu lieu & gt; mois après la transplantation

Reconstitution Immunitaire Spécifique au CMV et Maladie à CMV tardive

Je crois que la maladie à CMV tardive chez les patients recevant une prophylaxie prolongée au ganciclovir résulte de la récupération retardée des réponses des lymphocytes T spécifiques au CMV Pour les herpèsvirus, y compris le CMV, les réponses immunitaires à médiation cellulaire spécifiques du virus jouent un rôle vital dans la contrôle à long terme de la réplication virale Le manque de reconstitution de l’immunité cellulaire spécifique du CMV chez les transplantés a été un facteur important dans le développement ultérieur de la maladie à CMV chez les greffés de cellules souches hématopoïétiques et d’organes solides. Les personnes ayant reçu du ganciclovir pendant plusieurs jours avaient des réponses CD prolifératives et cytotoxiques CD déficientes en CMV, comparativement aux receveuses qui recevaient un placebo Le ganciclovir affecte la synthèse de l’ADN cellulaire et a un effet inhibiteur global sur la prolifération des lymphocytes T la récupération des réponses des lymphocytes T spécifiques du CMV peut également être spécifiquement associée à la suppression n de l’amorçage in vivo et de l’expansion des précurseurs de lymphocytes T spécifiques au CMV produits par une réplication CMV à bas niveau La récupération tardive de la réponse de l’hôte viral spécifique n’est pas unique avec la réception du ganciclovir pour le CMV et a été Autres antiviraux nucléosidiques et autres herpèsvirus Dans un groupe de receveurs de greffe rénale ayant reçu pendant plusieurs jours une prophylaxie au valacyclovir contre la maladie à CMV,% des cas de maladie à CMV sont survenus après la journée. Les patients traités ont également démontré des réponses lymphocytaires plus faibles spécifiques à l’infection par le virus de l’herpès simplex La stratégie thérapeutique préventive permet une réplication virale limitée avant l’administration de ganciclovir. La stimulation immunitaire induite par le CMV peut conduire à la génération de réponses immunitaires spécifiques Les données existantes montrent que la fréquence des CMV tardives peut être plus faible chez les transplantés recevant un traitement préventif Depuis, des tests de surveillance utilisant l’antigénémie CMV ont été utilisés pour initier un traitement préventif chez les transplantés hépatiques de notre établissement. La diminution de la charge virale était plus rapide dans le groupe valganciclovir. Cependant, contrairement aux patients ayant reçu le ganciclovir par voie orale, le valganciclovir a été utilisé comme traitement préventif. prophylaxie à long terme, aucun groupe n’a développé la maladie à CMV pendant une durée médiane de suivi des années-personnes-années-personnes par patient Dans un groupe de receveurs de transplantation d’organe à risque élevé de maladie à CMV a reçu une prophylaxie à long terme, une maladie à développement tardif s’est développée chez% des receveurs de rein ou de transplantations rein-pancréas En transplantation hépatique Chez les receveurs de fourmis à haut risque de maladie à CMV, une maladie à apparition tardive a été observée chez un patient et en% chez un autre En revanche, aucun de nos patients à risque élevé ayant reçu un traitement préventif n’a développé à tout moment pendant des semaines après la transplantation ou après une surveillance sur une période de suivi médiane des années Nous notons, cependant, que les cours de ganciclovir de & lt; Les receveurs de greffe de foie qui avaient reçu pendant une semaine le ganciclovir par voie orale comme traitement préventif de l’excrétion asymptomatique de CMV présentaient une suppression plus importante des lymphocytes T spécifiques du CMV. réponses par cellules auxiliaires des mois après la transplantation, comparativement aux receveurs qui n’ont pas eu d’excrétion et, par conséquent, n’ont pas reçu le ganciclovir Cependant, aucun des deux groupes n’a présenté une maladie à CMV tardive, suggérant que le traitement abrégé par ganciclovir soit utilisé de manière ciblée et préemptive. permettre une reconstitution suffisante des réponses des lymphocytes T spécifiques du CMV pour prévenir le développement ultérieur d’une maladie à CMV à déclenchement tardif

Maladie invasive à CMV pendant la période de posttransplantation tardive

Des données récentes suggèrent que la prophylaxie pourrait avoir un impact non seulement sur la fréquence mais aussi sur la sévérité de la maladie à CMV tardive. En l’absence de prophylaxie, la grande majorité des cas de CMV chez les receveurs de greffe sont associées à un syndrome viral, avec une maladie invasive tissulaire survenant dans% -% des cas Un nombre relativement élevé de patients atteints d’une maladie à CMV tardive se sont présentés avec une maladie invasive tissulaire CMV parmi les receveurs de transplantation d’organe recevant du valganciclovir ou une autre prophylaxie antivirale. une médiane de jours après la transplantation, le syndrome viral CMV a été documenté en% des patients, et des signes de maladie des organes terminaux ont été trouvés en% de Cinquante-quatre pour cent des receveurs de valganciclovir et% des receveurs de ganciclovir par voie orale. L’essai PV avait un CMV invasif pour les tissus Une analyse dépendant du temps de l’immunité des lymphocytes T spécifiques du CMV chez des receveurs de greffe infectés par le CMV et une maladie peut expliquer ces observations. Bien que la réponse cytotoxique cytotoxique spécifique du CMV n’empêche pas l’infection par le CMV au début de la période post-transplantation chez les transplantés rénaux, une telle réponse confère une protection significative contre la CMV en limitant la charge virale systémique La réplication virale peut progresser sans changement dans ce contexte De plus, l’absence de diagnostic précoce de la maladie à CMV pendant la période post-transplantation pourrait également être un facteur contributif, étant donné que les consultations externes sont moins fréquentes et que la surveillance de l’infection à CMV n’est pas systématique pendant cette période. On peut soutenir que, même si la maladie à CMV tardive se développe finalement chez un sous-groupe de receveurs de greffe, la prophylaxie prévient la maladie à CMV chez un nombre substantiel de patients. Cependant, il faut noter que la survenue tardive du CMV la maladie chez les patients recevant la prophylaxie a des séquelles graves et n’est guère un événement bénin Late-apparition C La maladie MV était associée indépendamment à un risque accru de mortalité. % IC, – au cours de la première transplantation chez les receveurs de transplantations hépatiques Quarante-six pour cent des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques atteints d’une maladie à CMV à déclenchement tardif sont décédés; cette proportion a augmenté à% dans le sous-groupe avec pneumonie à CMV

Potentiel de résistance aux médicaments antiviraux

Le virus résistant aux médicaments chez les receveurs de transplantation à CMV tardif est une complication potentiellement inquiétante de la maladie à CMV développée chez% des receveurs de transplantation d’organe recevant le ganciclovir oral comme prophylaxie 5% des patients atteints de CMV présentaient un virus résistant au ganciclovir. La durée médiane du traitement par le ganciclovir avant le diagnostic de CMV résistante était de plusieurs mois, mois. Dans l’étude PV,% des patients suspects de CMV ayant reçu le ganciclovir par voie orale présentaient des mutations du CMV avec UL qui confèrent une résistance au ganciclovir cosmétique. L’exposition prolongée au ganciclovir présente un avantage de croissance sélectif et progressif par rapport au virus de type sauvage Une population mutante initiale de% a augmenté à% par jour et à>% par jour d’exposition au ganciclovir Cependant, ces données ne justifient pas l’émergence de virus résistants au ganciclovir lors d’une exposition prolongée au ganciclovir par voie orale , mais pas lors de l’administration prolongée de ganciclovir . Le même médicament a été utilisé comme traitement ciblé pendant une période limitée Bien que le CMV pharmacorésistant n’ait pas été observé chez les patients ayant reçu du valganciclovir pendant plusieurs jours dans l’étude PV, des mutations UL conférant une résistance au ganciclovir ont été rapportées chez des patients atteints du SIDA. pendant ⩾ mois comme thérapie pour la rétinite à CMV Le délai médian de détection du virus mutant était de plusieurs jours Le pourcentage cumulé de patients avec un virus mutant UL à,, et mois était respectivement de%,% et%

Directions futures

L’allongement de la durée de la prophylaxie au-delà des jours a été proposé comme stratégie pour freiner la maladie à CMV tardive L’efficacité d’une telle approche reste à déterminer. Cependant, la dépense, qui est principalement associée aux coûts d’acquisition de médicaments associés à Dans ce contexte, les coûts associés à la thérapie préventive, malgré le coût de la surveillance en laboratoire, sont bien inférieurs à ceux de la prophylaxie. Ironiquement, l’approche qui coûte moins cher – traitement préemptif – peut aussi être plus Efficace pour le contrôle à long terme du CMVLe succès de la thérapie préventive repose sur la détection rapide de l’infection à CMV La logistique des tests de surveillance est largement perçue comme un obstacle majeur à la mise en œuvre de la thérapie préemptive. l’emportent sur les séquelles plus profondes de la prophylaxie, c’est-à-dire la maladie à CMV à Il reste cependant des raisons suffisamment convaincantes de mener un essai comparant la thérapie préventive et la prophylaxie avec les critères primaires de l’infection à CMV tardive et du virus pharmacorésistant. Les preuves accumulées suggèrent maintenant que un procès est non seulement justifiable mais éthiquement obligatoire

Reconnaissance

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