Transmission de la tuberculose par des patients atteints de tuberculose pulmonaire à frottis négatif dans une grande cohorte aux Pays-Bas

Contexte La microscopie des frottis d’expectoration est couramment utilisée pour diagnostiquer la tuberculose tuberculeuse Bien que les tuberculoses à bacilloscopie négative soient moins infectieuses que les tuberculoses à frottis positif, elles contribuent également à la transmission de la tuberculose. L’objectif de cette étude était de déterminer la proportion des cas de tuberculose Méthodologie Tous les patients aux Pays-Bas présentant une tuberculose confirmée par culture au cours de la période 1996-2004 ont été inclus dans cette étude. Les patients ayant des empreintes ADN identiques dans des isolats de Mycobacterium tuberculosis provenant d’échantillons d’expectorations ont été regroupés. dans un groupe ont été considérés comme les patients de l’indice; Tous les autres patients ont été considérés comme ayant des cas secondaires. En outre, nous avons examiné la transmission à partir de sources par traçage conventionnel. Résultats Nous avons analysé 394 groupes avec un total de 1285 patients Sur la base du lien moléculaire seulement, 126% des cas secondaires étaient attribuables à un patient avec TB à bacilloscopie négative Le taux de transmission relatif chez les patients tuberculeux à bacilloscopie négative était de 024 Intervalle de confiance à 95%, 020-030 Cas secondaires en grappes avec un patient index avec frottis négatif La tuberculose avait plus fréquemment un rapport de cotes à frottis négatif, 186; Intervalle de confiance de 95%, 118-293, comparé aux cas secondaires dans les grappes avec un patient index avec tuberculose à bacilloscopie positive Le dépistage conventionnel des contacts a révélé que 26 62% des 417 sources, identifiées par les services de santé municipaux, avaient des clichés TBC à frottis négatif Aux Pays-Bas, les patients tuberculeux à bacilloscopie négative sont responsables de 13% de la transmission de la tuberculose. Les pays disposant de ressources suffisantes devraient étendre leurs efforts de lutte antituberculeuse à la prévention de la transmission chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire à bacilloscopie positive. TB

Mycobacterium tuberculosis est principalement transmise par les patients atteints de tuberculose pulmonaire TB L’examen microscopique des frottis d’expectoration pour la présence de M tuberculosis, observé en bacilles acido-résistants, est utilisé dans le monde entier pour diagnostiquer la tuberculose. tuberculose à bacilloscopie positive [1, 2] Néanmoins, les patients atteints de tuberculose pulmonaire à bacilloscopie négative et à culture positive sont capables de transmettre la tuberculose M. [3, 4] La microscopie optique permet de détecter les mycobactéries à une densité minimale de 5000-10 000 bacilles par ml [5, 6] Par conséquent, les personnes en contact avec des patients atteints d’une tuberculose à frottis négatif courent le risque d’être infectées par M. tuberculosis et le développement subséquent d’une TB active [2, 7, 8] Cependant, il existe des données quantitatives limitées sur la contribution relative des patients ayant une tuberculose à bacilloscopie négative et une culture positive à la transmission de la tuberculose.Des études récentes à San Francisco [3] et V ancouver [4] qui a utilisé le couplage moléculaire a estimé que, pour 17% -20% des patients atteints de TB, la TB résultait de la transmission par des patients avec TB à frottis négatif. Cependant, ces études ont analysé seulement 71 et 44 grappes. sur ces observations en déterminant la contribution des patients atteints de tuberculose à bacilloscopie négative et culture positive à la transmission de la tuberculose dans une grande cohorte aux Pays-Bas en utilisant à la fois le couplage moléculaire et les données des enquêtes de contact effectuées par les services de santé municipaux. sujet parmi une grande cohorte nationale de tuberculose est la confiance supplémentaire qui peut être gagnée par le grand nombre de patients étudiés sur une longue période

Méthodes

Le génotype m était défini selon le polymorphisme de longueur de fragment de restriction IS6110 et les modèles de spoligotype [12] et le séquençage du gène ogt [13] Sélection des grappes Les données du NTR ont été comparées aux données de la base de données nationale d’empreintes génétiques M tuberculosis. , date de naissance, date de diagnostic de la tuberculose et code postal, comme décrit ailleurs [14] Les patients ayant une empreinte génétique unique M tuberculosis et les clusters dans lesquels le patient index n’avait qu’une TB extrapulmonaire ont été exclus de l’analyse. Pour augmenter les chances d’inclure uniquement de nouveaux clusters, nous avons exclu tous les clusters, y compris les cas de la période 1993-1995. Aucune approbation éthique n’a été nécessaire car nous avons utilisé rétrospectivement collecte de données anonymesProportion de transmission causée par des patients à bacilloscopie négative Notre principal résultat épidémiologique était la proportion de tuberculose Transmission causée par des patients à bacilloscopie négative Les événements de transmission associés aux patients à bacilloscopie négative ont été calculés uniquement pour les groupes dans lesquels le statut de frottis du patient index était connu. Les cas secondaires précédés uniquement de cas de tuberculose à frottis négatif ont été attribué à la transmission à frottis négatif, c.-à-d. transmission d’un patient avec tuberculose à frottis négatif Tous les cas survenus après un cas de TB à frottis positif ont été attribués à une transmission à bacilloscopie positive, c’est-à-dire transmission d’un TB à bacilloscopie positive. Nous avons utilisé les 2 approches extrêmes suivantes comme une analyse de sensibilité: nous avons déterminé la proportion d’événements de transmission à frottis négatif en supposant que tous les résultats de frottis inconnus étaient positifs, et nous avons déterminé la proportion de frottis négatifs. événements en supposant que tous les résultats de frottis inconnus étaient négatifs Taux de transmission relatif e taux relatif de transmission par les patients à bacilloscopie négative Ce taux indique la proportion de transmission qui est causée par les patients atteints de TB à bacilloscopie négative, par rapport à la proportion causée par les patients à TB à bacilloscopie positive. nombre d’événements de transmission à frottis négatif par le nombre total de patients avec tuberculose à bacilloscopie négative divisé par le nombre d’événements de transmission à frottis positif par le nombre total de patients avec TB à bacilloscopie positive Le taux de transmission relatif a été calculé en utilisant tous les patients la base de données appariée, excluant uniquement les patients atteints de TB extrapulmonaire, parce qu’ils n’avaient pas de résultat de frottis enregistré dans l’analyse de sensibilité NTR Nous avons corrigé notre résultat principal, la proportion d’événements de transmission à frottis négatif, pour 2 biais possibles un biais de diagnostic se produirait probablement dans des groupes dans lesquels les 2 premiers patients avaient des cas diagnostiqués en quelques mois. nths les uns des autres [3] Par conséquent, nous avons séquentiellement enlevé tous les groupes dans lesquels les 2 premiers cas ont été diagnostiqués en 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 mois les uns des autres et recalculé la proportion d’événements de transmission à frottis négatif. les 2 premiers cas dans un groupe sont diagnostiqués & gt; 2 ans d’intervalle, il est peu probable que le deuxième cas résulte d’une transmission récente par le patient avec le premier cas [15] Pour déterminer l’effet de ce biais de non-transmission récente, nous séquentiellement tous les groupes dans lesquels les 2 premiers cas ont été diagnostiqués> 2, 3, 4 et 5 ans d’intervalle et recalculer la proportion d’événements de transmission à frottis négatif Lien épidémiologique Les patients en cluster atteints de tuberculose sont systématiquement signalés aux services de santé municipaux. les infirmières contactent ces patients pour étudier les liens épidémiologiques possibles avec les patients précédents dans ce même groupe d’empreintes génétiques à l’aide de questionnaires standardisés [16] Si un lien épidémiologique est trouvé b etween 2 patients en cluster TB, le patient index est enregistré comme source, et le patient avec le cas secondaire est enregistré comme un contact Une source est définie comme une source définie si la source et le contact connaissent le nom de l’autre et la source est définie comme une source probable si la source et le contact ne connaissent pas le nom de l’autre mais partagent un facteur de risque identique, par exemple, lieu visité ou groupe à risque [16] Nous avons calculé la proportion de patients tuberculeux à frottis négatif parmi toutes les sources. Définie par le Service de santé municipalAnalyse statistique Pour étudier les facteurs de risque possibles d’être dans un groupe avec un patient index avec TB à bacilloscopie négative, nous avons utilisé la régression logistique pour calculer les OR pour les variables catégorielles, et en fonction de la distribution, test ou le test U de Mann-Whitney pour les variables numériques Un seuil de P × 05 a été utilisé pour définir la signification statistique Toutes les analyses ont été effectuées avec l’utilisation de SPSS pour Windows, version 140 SPSS

Résultats

Patients Le NTR contenait 13 064 patients atteints de toutes les formes de TB de janvier 1996 à décembre 2004; 9139 700% de ces patients avaient une tuberculose positive à la culture L’Institut national de santé publique et de l’environnement a déterminé l’empreinte génétique de 9347 isolats de tuberculose pendant cette période. Nous avons associé la base de données NTR à la base de données d’empreintes génétiques. 7438 patients atteints de TB Étant donné que les empreintes génétiques ne peuvent être réalisées que chez des patients tuberculeux positifs pour la culture, 7438 814% des 9139 tuberculeux confirmés ont été appariés. Exclusion de tous les patients ayant une empreinte génétique unique. 1996, ou qui étaient dans un groupe dans lequel le patient de l’index avait seulement TB extrapulmonaire a abouti à une base de données de 394 clusters avec un total de 1285 patients figure 1

Figure 1View largeTélécharger la diapositive Diagramme de sélection du patient et de la grappe E, extrapulmonaire; P, pulmonaire; RIVM, Laboratoire de référence sur les mycobactéries à l’Institut national pour la santé publique et l’environnement Bilthoven, Pays-Bas; Tuberculose, tuberculose Figure 1Vue plus largeTélécharger la diapositive Diagramme de sélection du patient et de la grappe E, extrapulmonaire; P, pulmonaire; RIVM, Laboratoire de référence sur les mycobactéries à l’Institut national pour la santé publique et l’environnement Bilthoven, Pays-Bas; Tuberculose, tuberculose Lien moléculaire Comparés aux patients indexés atteints de tuberculose à bacilloscopie positive, les patients indexés ayant une tuberculose à frottis négatif étaient plus fréquemment atteints de tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire, soit 258; IC à 95%, 140-478 et étaient moins fréquemment nés aux Pays-Bas OR, 052; IC à 95%, 028-095 Tableau 1 Les cas secondaires en grappes avec un patient index ayant une tuberculose à bacilloscopie négative étaient plus susceptibles d’avoir une tuberculose à bacilloscopie négative (OR), 186; IC à 95%, 118-293 et ​​étaient plus fréquemment âgés de> 55 ans OU, 187; IC à 95%, 116-300, comparé aux cas secondaires en grappes avec un patient index avec tuberculose à bacilloscopie positive tableau 2

Tableau 1Voir grandDisque de téléchargementCaractéristiques des patients de l’indexTableau 1Voir grandDisque de téléchargementCaractéristiques des patients de l’index

Caractéristiques principales des cas secondairesLe temps médian entre le diagnostic du premier cas et le diagnostic du deuxième cas était significativement plus court dans les groupes avec un patient index avec tuberculose à frottis positif que dans les clusters avec un patient index. avec tuberculose à bacilloscopie négative 533 vs 216 jours, respectivement; P × 001 tableau 3 Le statut de frottis du patient indexé n’était pas associé aux caractéristiques de la famille du génotype M tuberculosis, car la proportion de la souche de Haarlem ou de Beijing ne différait pas entre les clusters avec un patient indexé tuberculeux à frottis positif et les clusters avec un Patient index avec tuberculose à bacilloscopie négative

Tableau 3View largeDownload slideCaractéristiques des clustersTable 3View largeDownload slideCaractéristiques des clustersProportion des événements de transmission à frottis négatif Au total, 359 911% des 394 clusters avaient un patient index avec un résultat de frottis connu, et ces patients indexés conduisaient à 844 cas secondaires tableau 4 Quatre-vingt-douze groupes avaient un patient index ayant un statut à frottis négatif, et 106 707% des 150 cas secondaires étaient imputables à la transmission d’un patient à bacilloscopie négative. La proportion d’événements à frottis négatif était de 126% 106 sur 844 les cas ont entraîné une transmission à frottis négatif

Tableau 4View largeTélécharger la diapositiveTransmission des événements, par état de frottis des patients index TableauTable 4View largeTélécharger des événements de transmission, par statut de frottis des patients de l’indexSi tous les résultats de frottis inconnus étaient considérés comme négatifs, 171 192% des 891 événements de transmission auraient été tous les résultats de frottis inconnus étaient supposés positifs, aucun événement de transmission à frottis négatif supplémentaire ne serait survenu, c.-à-d. 106 [119%] du total des 891 événements de transmission auraient été des frottis négatifs. biais de diagnostic, la proportion d’événements de transmission à frottis négatif est passée de 121% à 180% Après correction pour un éventuel biais de non-transmission, la proportion des cas de transmission à frottis négatif a diminué de 123% à 87%. le taux de transmission a été calculé en utilisant tous les 7438 patients de la base de données appariée De ces patients, 3890 523% ont pulmonaire TB, 2530 340% avaient une TB extrapulmonaire et 791 106% avaient une TB pulmonaire et extrapulmonaire; données manquaient pour 227 patients 30% Dans l’ensemble, 1614 patients avaient une tuberculose à bacilloscopie négative et 2734 patients avaient une TB à bacilloscopie positive Divisant les 106 cas de transmission à frottis négatif survenus chez les 1614 patients atteints de tuberculose à frottis négatif par le frottis 739 des cas de transmission positive survenus chez 2734 patients atteints de tuberculose à bacilloscopie positive ont entraîné un taux de transmission relatif de 024 IC à 95% 020-030 Cela signifie que les patients ayant une tuberculose pulmonaire à bacilloscopie négative étaient 024 fois plus susceptibles de transmettre la tuberculose que les patients Avec tuberculose pulmonaire à frottis positif Lien épidémiologique De 1996 à 2004, les services TB des services de santé municipaux ont identifié 517 patients sources lors de l’étude des contacts entre les patients regroupés atteints de tuberculose. Quatre cent dix-sept de ces patients ont été associés à notre base de données finale. une source définie d’un cas chez un autre patient si les 2 patients se connaissaient par leur nom et comme source probable s’ils ne se connaissaient pas par nam e mais avaient été au même endroit Vingt-54% des 369 sources définitives et 6 125% des 48 sources probables avaient une tuberculose à bacilloscopie négative Dans l’ensemble, 26 63% des 417 sources avaient une tuberculose à bacilloscopie négative.

Discussion

Ve TB et patients atteints de tuberculose à bacilloscopie positive; cependant, ce n’est pas le cas dans beaucoup d’autres pays avec une faible incidence de l’étude TBOur a révélé que cette politique de traçage des contacts est justifiée Non seulement les travailleurs d’un service de TB recherchent des patients atteints de tuberculose, ils recherchent aussi le patient source possible Le dépistage du contact débute dans le soi-disant premier anneau, qui comprend les contacts les plus proches avec les patients atteints de tuberculose, et est ensuite étendu à l’anneau suivant, en fonction du rendement de l’anneau [19] la tuberculose à frottis négatif est particulièrement importante à la lumière de la tuberculose multirésistante et extrêmement résistante aux médicaments; par conséquent, il est fortement recommandé d’effectuer le suivi des contacts pour tous les patients atteints de ces formes de tuberculose pharmacorésistante, quel que soit leur état de frottis. Notre étude reposait sur plusieurs hypothèses. La première hypothèse était que le premier patient d’un groupe était le patient indexé. cluster Cela peut ne pas toujours être vrai Par exemple, le vrai patient source de ce groupe pourrait avoir reçu un diagnostic avant le début de la période d’étude Pour augmenter la possibilité d’inclure uniquement de nouveaux clusters, nous avons exclu tous les clusters dans lesquels la période 1993-1995 En outre, les patients avec une empreinte ADN identique peuvent ne pas s’être nécessairement infectés Certaines souches sont courantes parmi des groupes ethniques spécifiques aux Pays-Bas, et il peut s’agir de souches circulantes dans certains pays d’origine des patients. plus de grappes de patients avec des empreintes d’ADN identiques qui n’étaient pas le résultat de la transmission entre les patients dans le cluste Parce que cela pourrait avoir eu lieu dans la même mesure dans les clusters avec des patients indexés avec tuberculose à bacilloscopie positive ou des patients index avec tuberculose à bacilloscopie négative, nous supposons que cela n’aurait qu’un effet limité sur nos données. un biais de l’ordre de diagnostic et un biais de non-transmission récente peuvent avoir été observés dans notre étude dans une mesure limitée; ainsi, le résultat pourrait être légèrement surestimé ou sous-estimé. Environ 68% de tous les patients tuberculeux aux Pays-Bas ont une tuberculose confirmée par la culture; La prise d’empreintes génétiques ne peut être effectuée que pour les patients. La comparaison des 2 bases de données a permis d’établir une correspondance pour 7438 814% des 9139 tuberculoses positives pour la culture. Cette procédure est identique à celle utilisée pour ces mêmes bases de données. des différences de sexe, d’âge et de nationalité ont été observées entre les patients ayant une tuberculose confirmée par la culture et les patients ayant une tuberculose confirmée par la culture [14] Les non-incidences étaient probablement largement imputables aux erreurs d’enregistrement et, dans une moindre mesure, aux patients ne pas être enregistré dans 1 des 2 bases de données Aux Pays-Bas, ~ 80% des laboratoires utilisent la microscopie à fluorescence La microscopie par fluorescence est plus sensible que la microscopie conventionnelle et détectera donc davantage de cas de tuberculose à frottis positif [20] 20% des patients de notre cohorte ayant reçu un diagnostic de microscopie conventionnelle ont été diagnostiqués chez moins de patients. Étant donné que la technique de microscopie utilisée pour le diagnostic n’est pas enregistrée dans le RNT, nous n’avons pas pu déterminer si cela affectait le pourcentage de transmission par les patients atteints de TB-INF à bacilloscopie négative avec une incidence élevée de tuberculose. TB, l’examen microscopique des frottis d’expectoration est souvent le seul test diagnostique disponible pour la tuberculose. En conséquence, les patients atteints d’une tuberculose à frottis négatif ne reçoivent pas de diagnostic en temps opportun; la maladie peut se développer, l’initiation du traitement peut être retardée et la transmission de la tuberculose peut se poursuivre [21]. On ne sait pas si les patients co-infectés par le VIH et pour lesquels le résultat du frottis d’expectoration est négatif sont aussi contagieux que nous l’avons trouvé. Dans notre étude [17], notre constatation confirmant que les patients tuberculeux à bacilloscopie négative peuvent transmettre la tuberculose a des implications pour les pays où l’infection à VIH est endémique. L’infection à VIH et le SIDA s’accompagnent de taux élevés de TB à bacilloscopie négative. % des patients tuberculeux infectés par le VIH en Afrique subsaharienne ont une tuberculose pulmonaire à bacilloscopie négative [22] Plus d’attention devrait être accordée au développement d’un meilleur diagnostic de la tuberculose et à l’amélioration des installations de culture dans les pays à forte incidence de tuberculose [ 23] En conclusion, notre étude suggère que 126% de la transmission de la tuberculose aux Pays-Bas est causée par des patients atteints de tuberculose pulmonaire à frottis négatif Bien que l’analyse des frottis d’expectoration révèle la plupart des patients atteints de tuberculose infectieuse, les patients Par conséquent, nous recommandons que, dans les pays ayant un faible taux de tuberculose et des ressources suffisantes en matière de santé publique, l’enquête de contact soit élargie pour inclure les patients atteints de tuberculose à bacilloscopie négative, en plus des patients. avec tuberculose à bacilloscopie positive

Remerciements

Nous remercions tous les services de santé municipaux pour leurs contributions au registre néerlandais de la tuberculose et Arnout Mulder pour leur excellente assistance technique au laboratoire des mycobactéries de l’Institut national de santé publique et de l’environnement. Association royale néerlandaise de lutte antituberculeuse, La Haye à AT, MMS et NAK, Recherche axée sur la lutte contre la pauvreté à l’AT, et l’Organisation néerlandaise pour la recherche et le développement sur la santé aux conflits d’intérêts SVK et SVPotential Tous les auteurs: no conflicts

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