Prophylaxie antifongique chez les receveurs de transplantation d’organes solides: considérations pour la conception d’essais cliniques

Contexte Les données existantes et émergentes sur l’épidémiologie et les facteurs de risque des mycoses invasives chez les receveurs de transplantation d’organes ont constitué la base pour discerner les sous-groupes qui pourraient être ciblés pour la prophylaxie, la prophylaxie antifongique. Les caractéristiques épidémiologiques des mycoses invasives chez les receveurs de greffes d’organes ont suffisamment évolué pour justifier une reconsidération réfléchie des sous-ensembles de patients et des pathogènes fongiques à cibler. pour les essais prophylactiques antifongiques dans l’ère actuelle La sécurité et la tolérabilité des agents antifongiques et les résultats stratifiés par la gravité de la maladie sont des points importants étant donné le potentiel d’interactions médicamenteuses avec des agents immunosuppresseurs et le fait qu’un effet bénéfique de la prophylaxie Conclusions sur les résultats des essais de transplantation d’organes La conception d’essais cliniques pour la prophylaxie antifongique doit tenir compte des problèmes uniques liés à la sélection des patients les plus susceptibles de bénéficier, ainsi que de la tolérabilité et des interactions médicamenteuses des agents antifongiques

Les mycoses invasives ont longtemps été reconnues comme des infections opportunistes significatives chez les receveurs de transplantation d’organes. L’incidence des infections fongiques varie de taux relativement faibles chez les receveurs de greffe rénale à plus de% en greffe d’entonnoir En moyenne, les infections fongiques invasives sont documentées en% -% de greffes d’organes pleins Tableau Une grande majorité de ces infections est due à Candida% -% ou Aspergillus% -%, les autres infections opportunistes représentant% -% des infections fongiques chez ces patients. en particulier chez les personnes atteintes d’infections à Aspergillus, varie de% à%; on estime que le% et le% de tous les décès post-transplantation chez les receveurs de transplantations pulmonaires et hépatiques, respectivement, sont dus à l’aspergillose invasive

Tableau View largeTélécharger slideIncidence d’une infection fongique et d’agents pathogènes fongiques prédominants chez les greffés d’organes solidesTable View largeTélécharger la lameIncidence d’une infection fongique et d’agents pathogènes fongiques prédominants chez les transplantés d’organes solidesLes études sur la prophylaxie antifongique chez les transplantés d’organes ont de nombreuses limites. Définitions imparfaites ou imprécises des points limites, conception incontrôlée des essais, comparaison avec des cohortes rétrospectives et nombre insuffisant de cas d’infections fongiques documentées Par conséquent, une approche optimale ou standardisée de la prophylaxie antifongique n’existe pas pour ces patients. Pour les essais cliniques de prophylaxie antifongique chez les receveurs de greffes d’organes pleins: les types de receveurs de greffe chez qui de telles études sont justifiées, si la prophylaxie doit être utilisée pour tous les patients ou ciblée uniquement sur les sous-groupes à haut risque, les points finaux à considérer parmi les receveurs de transplantation d’organe, les attributs d’un agent antifongique optimal et les médicaments actuellement disponibles qui pourraient être des candidats potentiels pour des essais cliniques

Définir les sous-groupes à haut risque et les stratégies de prophylaxie

Aspergillose invasive a été rapportée chez% -% des transplantés hépatiques [,,] Ces patients ont une prédisposition unique à la dissémination des infections d’Aspergillus au-delà des poumons et ont des taux de mortalité qui dépassent généralement les% de% à% [,,] La mortalité chez les patients ayant une infection invasive pulmonaire ou disséminée après transplantation pulmonaire varie de% à%, avec un% estimé des décès considérés comme étant attribuables à l’aspergillose invasive Ainsi, sur la base du nombre de transplantations les taux d’infections fongiques et leur impact sur la morbidité globale et les résultats, des stratégies prophylactiques visant à prévenir les infections à Aspergillus sont justifiées chez les transplantés hépatiques et pulmonaires. Les receveurs de greffe de foie ont également montré un risque élevé de candidose invasive. >% d’infections fongiques invasives après transplantation hépatique Les facteurs de risque de candidose invasive chez ces patients ont largement reflété la complexité technique de la chirurgie. Ces dernières années, des développements techniques significatifs, des progrès dans les pratiques chirurgicales et des changements notables dans les caractéristiques des patients subissant une greffe du foie ont eu lieu. une étude récente a montré que la durée du temps de fonctionnement P =, les besoins transfusionnels P =, le temps ischémique froid P & lt; et l’utilisation de l’anastomose biliaire de Roux-en-Y P = ont diminué significativement au cours de la dernière décennie Au cours de la même période, une diminution significative de l’incidence de candidose invasive P = a été documentée, même en l’absence de toute forme de prophylaxie antifongique systémiqueVariables prédictives de la candidose invasive chez les receveurs de greffe de foie à l’époque actuelle sont la retransplantation OU, dialyse post-transplantation OU, et l’antibioprophylaxie pour la péritonite bactérienne spontanée OU, Ces facteurs de risque chevauchent considérablement avec ceux pour l’aspergillose invasive. Le fluconazole s’est avéré efficace dans la prévention des infections fongiques superficielles et invasives chez les transplantés hépatiques lors d’un essai randomisé Les receveurs de greffe du pancréas et de l’intestin grêle ont également les taux d’infections fongiques invasives; Une vaste proportion de ces infections sont des infections invasives à Candida. Des abcès intra-abdominaux et des infections profondes de la plaie ou du site opératoire dues à Candida sont survenus chez% -% des transplantés du pancréas dans des études antérieures et ont affecté l’allogreffe et la survie des patients. Les progrès de l’immunosuppression et l’amélioration des techniques chirurgicales ont considérablement réduit les infections Compte tenu du petit nombre de transplantations intestinales effectuées, il pourrait être impossible de mener des essais cliniques randomisés chez ces patients.

Problèmes de conception concernant l’aspergillose invasive chez les receveurs de greffe de foie

Très tôt en postopératoire En effet,% -% des transplantés hépatiques ayant développé une aspergillose invasive étaient encore en réanimation après une chirurgie de transplantation. Plus récemment, cependant, l’aspergillose invasive a été observée plus tard dans la période posttransplantation [ Néanmoins, les facteurs de risque et les caractéristiques des patients ne diffèrent pas selon que l’aspergillose invasive se développe tardivement ou très tôt . Les facteurs de risque susmentionnés peuvent donc être utilisés pour identifier les sous-groupes à haut risque, indépendamment du temps écoulé depuis la transplantation. et autres considérations pour les essais cliniques sur l’aspergillose invasive chez les receveurs de greffe hépatique. Critères objectifs et standardisés pour le diagnostic des infections fongiques invasives, tels que proposés par l’Organisation Européenne de Recherche sur le Cancer et le Multicenter Study Group de l’Institut National des Allergies et Infectieux. Maladies, représentent un Bien que les critères permettant de définir l’aspergillose prouvée et probable soient acceptables, la catégorie de l’aspergillose invasive possible peut ne pas diagnostiquer de manière fiable l’aspergillose invasive chez les receveurs de greffe du foie. La sécurité et la tolérabilité des agents antifongiques constituent un progrès important. point important, étant donné les interactions de plusieurs de ces médicaments avec les inhibiteurs de la calcineurine / cible des voies de la rapamycine TOR. Les agents antifongiques azolés inhibent le métabolisme de la cyclosporine, du tacrolimus et du sirolimus. l’inhibition des isoenzymes P est le kétoconazole & gt; voriconazole & gt; itraconazole & gt; fluconazole L’administration concomitante d’itraconazole et de tacrolimus peut entraîner une augmentation des concentrations de tacrolimus dans le sérum Dans les microsomes hépatiques humains, le voriconazole à une concentration de μg / mL inhibe le métabolisme du tacrolimus en% . L’utilisation simultanée de la cyclosporine, de la simvastatine et de l’itraconazole a été associée à une rhabdomyolyse chez un receveur de transplantation Études sur la prophylaxie antifongique de l’aspergillose invasive Traitement préventif avec une formulation lipidique de l’amphotéricine B ciblant les receveurs de greffe du foie nécessitant un traitement de substitution rénale dans une étude et vers les patients à haut risque dans une autre étude réduit significativement l’incidence des infections fongiques invasives dans ce contexte Bien que la prophylaxie antifongique ait été protectrice contre l’aspergillose invasive, ces patients gravement malades sont finalement décédés soit d’une défaillance multisystémique, soit d’infections bactériennes résistantes aux antimicrobiens . Ainsi, les essais cliniques devraient inclure des critères objectifs pour la survie. évaluation de la sévérité de la maladie des patients, comme le score APACHE , afin d’identifier ceux qui sont susceptibles d’avoir une réponse médiocre malgré la prévention des infections fongiquesAntifongiques pour les essais cliniques de prophylaxie de l’aspergillose invasive chez les receveurs de greffe du foie. Un agent antifongique optimal pour la prophylaxie contre l’aspergillose invasive n’a pas été défini chez les transplantés hépatiques, de nombreuses données suggèrent que certains régimes sont peu efficaces. L’amphotéricine B à faible dose était non seulement inefficace, mais augmentait en fait le risque d’aspergillose invasive après le foie. transplantation De même, faible des doses de formulations lipidiques d’amphotéricine B mg / kg / jour ne se sont pas révélées efficaces Des inquiétudes concernant une biodisponibilité et une absorption médiocres dans la période posttransplantatoire immédiate dissuadent l’utilisation de l’itraconazole comme candidat potentiel pour des études prophylactiques chez les receveurs de transplantation. les formulations lipidiques de désoxycholate d’amphotéricine B, de caspofungine et d’azoles plus récents, tels que le voriconazole, peuvent être envisagées pour des essais d’aspergillose invasive. Chacun de ces médicaments présente des avantages potentiels mais présente également des limitations. Les formulations lipidiques de l’amphotéricine B ont un large spectre antifongique. activité contre les moisissures non-Aspergillus, qui peut être potentiellement avantageuse Il a été démontré que près de% des infections à la moisissure chez ces patients sont dues à des espèces autres qu’Aspergillus; le délai d’apparition de nombreuses infections est similaire à celui des infections à Aspergillus Un agent antifongique actif contre les moisissures d’Aspergillus pourrait théoriquement protéger contre la plupart des moisissures non-Aspergillus. Cependant, les formulations lipidiques de l’amphotéricine B sont coûteuses, nécessitent une administration par voie parentérale. administration, et, dans au moins une étude, n’a pas eu d’impact significatif sur la mortalité

Tableau View largeTélécharger les avantages et les limites des agents antifongiques actuellement disponibles pour les essais cliniques de prophylaxie de l’aspergillose invasive chez les greffés du foieTable Agrandir la photoDownload avantages et limites des agents antifongiques actuellement disponibles pour les essais cliniques de prophylaxie de l’aspergillose invasive chez les transplantés hépatiquesLes échinocandines dont la caspofungine est actuellement disponible inhiber le fongique -β-D-glucane, un polymère essentiel à l’intégrité structurale de la paroi cellulaire fongique Il existe des preuves suggérant que l’activité de la caspofungine contre les espèces d’Aspergillus pourrait être renforcée par les inhibiteurs de la voie calcineurine [ Cependant, la caspofungine nécessite une administration par voie parentérale et a un spectre antifongique relativement étroit en ce qui concerne les moisissures autres que les Aspergillus. Les triazoles actifs dans le moule, dont le voriconazole est actuellement disponible, sont des médicaments prometteurs. Le voriconazole a spectre d’activité contre un certain nombre de moisissures pathogènes Sa disponibilité dans une formulation intraveineuse et orale peut permettre la transition vers l’administration orale si elle est jugée préférable. Ses limites potentielles sont des interactions significatives avec les agents immunosuppresseurs, notamment le sirolimus, et le fait que l’administration intraveineuse Le voriconazole ne doit pas être utilisé chez les patients dialysés. En raison de préoccupations concernant le voriconazole excrété par voie rénale, le sulfobutyléther β cyclodextrine sodique, l’utilisation du voriconazole par voie intraveineuse est contre-indiquée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal significatif. contre le zygomycète et potentiellement moins d’interactions médicamenteuses que le voriconazoleAutres problèmes de conception qui restent non résolus et qui méritent d’être pris en compte sont la durée de la prophylaxie et le comparateur pour le médicament de l’étude Si la prophylaxie antifongique cible les patients à haut risque, La prophylaxie cutanée doit être utilisée pendant une période définie ou poursuivie tant que le facteur de risque persiste. En ce qui concerne le comparateur, un plan d’essai impliquant le médicament par rapport au placebo nécessiterait un échantillon plus petit pour documenter l’efficacité du médicament mais pourrait ne pas être considéré comme éthique. La comparaison d’un médicament anti-Aspergillus contre un autre nécessiterait une plus grande taille d’échantillon mais pourrait être réalisable dans une étude multicentrique. Même si un tel essai est conçu pour montrer une efficacité comparable, il devrait aborder les questions de tolérabilité et d’innocuité des médicaments, qui sont souvent les déterminants clés dans la sélection d’un agent antifongique pour la prophylaxie

Essais cliniques sur l’aspergillose invasive chez les transplantés pulmonaires

Les problèmes de conception qui devraient être considérés pour les essais cliniques de prophylaxie de l’aspergillose invasive chez les transplantés pulmonaires sont les suivants: les caractéristiques uniques des infections à Aspergillus chez les transplantés pulmonaires, la fréquence de colonisation des voies respiratoires par Aspergillus et son rôle potentiel dans la prophylaxie des patients; Infections à Aspergillus chez les transplantés pulmonaires Les infections à Aspergillus chez les receveurs de transplantation pulmonaire présentent plusieurs caractéristiques uniques Communication directe du poumon transplanté avec l’environnement et un hôte local altéré les défenses, y compris la clairance mucociliaire, rendent la colonisation des voies respiratoires courante chez ces patients. Au cours de la chirurgie, les artères bronchiques sont perturbées au site de l’anastomose. Jusqu’à ce que les collatérales de la circulation bronchique se développent, l’anastomose Le site anastomotique transitoirement dévascularisé reste sensible à la lésion ischémique, à la nécrose et, potentiellement, à l’infection par Aspergillus. La trachéo-bronchite ulcéreuse et les infections anastomotiques sont des aspergilloses localement invasives avec un potentiel de progression. Infection disséminée Les lésions à proximité ou impliquant le site anastomotique peuvent entraîner des fistules broncho-pleurales mortelles. L’aspergillose survient dans une moyenne de%,% -% des transplantés pulmonaires [,,] Parmi ces infections,% sont des trachéobronchites ou des anastomoses bronchiques ,% sont des aspergilloses pulmonaires invasives, et% sont des infections systémiques ou extrapulmonaires Les infections à Aspergillus surviennent un mois après la transplantation pulmonaire; % de toutes les infections ont été observées en mois,% en mois et% en mois de transplantation pulmonaire En outre,% des infections sont survenues des mois après la transplantation, et% ont été documentées après des mois Délai d’apparition des infections varie selon le type de transplantation pulmonaire et s’étend sur plusieurs mois. Le délai médian d’apparition après la transplantation était de plusieurs mois pour les poumons, de plusieurs mois pour les poumons bilatéraux et de plusieurs mois pour les transplantés pulmonaires individuels. été montré pour développer des infections à Aspergillus significativement plus tard après la transplantation que tous les autres patients médiane, mois vs mois; P = ; % / de transplantés pulmonaires bilatéraux versus% / bilatéraux ont développé une infection à Aspergillus ⩾ mois après la transplantation P = Le délai d’apparition diffère également pour divers types d’infections à Aspergillus L’aspergillose pulmonaire ou disséminée est significativement plus tardive que la trachéo-bronchite. Parmi les infections à Aspergillus survenues dans les mois suivant la greffe,% étaient des trachéobronchites ou des infections anastomotiques bronchiques,% étaient des infections pulmonaires invasives et% étaient des infections invasives disséminées. P = Des échantillons provenant des voies respiratoires donnaient Aspergillusidentifient les receveurs de transplantation pulmonaire à risque d’aspergillose invasive. des voies aériennes dues à Aspergillus a été rapporté chez% -% des patients En% des patients colonisés, un résultat de culture positif a été documenté dans les mois suivant la transplantation Des patients avec des cultures aériennes positives pour Aspergillus,% avaient une trachéobronchite ou une anastomose bronchique infection, un d% avait une aspergillose invasive au moment de la détection d’Aspergillus chiffre La valeur prédictive positive d’une culture des voies aériennes produisant Aspergillus pour prédire la progression vers l’aspergillose invasive était% IC%,% -% dans un rapport et%% CI, % -% dans un autre Ainsi, la colonisation des voies respiratoires a une faible valeur prédictive positive pour l’aspergillose invasive chez ces patients

Figure Vue large Diapositive Diagramme représentant l’évolution clinique des receveurs d’une transplantation pulmonaire avec détection d’Aspergillus dans les cultures des voies respiratoires Les données sont basées sur Figure: Diapositive Diapositive Diagramme représentant l’évolution clinique des receveurs d’une transplantation pulmonaire avec détection d’Aspergillus dans les cultures respiratoires. basé sur Autres facteurs de risque L’incidence de l’aspergillose invasive semble être plus élevée chez les transplantés pulmonaires monoplégiques que chez les transplantés pulmonaires bilatéraux Les greffés monopulmonaires avec aspergillose invasive ont également un taux de mortalité significativement plus élevé que les poumons bilatéraux. Les transplantations pulmonaires L’aspergillose invasive chez les transplantés pulmonaires unit généralement le poumon natif, et les infections surviennent plus tard, l’apparition médiane étant des mois après la transplantation. La prophylaxie limitée aux receveurs d’une transplantation pulmonaire unique n’est cependant pas souhaitable. d’Aspergillus inf Cependant, ces données sont largement dérivées d’études réalisées avant l’utilisation systématique d’une prophylaxie antivirale efficace contre le cytomégalovirus. Les infections à cytomégalovirus sont fréquentes chez les patients atteints d’aspergillose invasive. La fréquence avec laquelle l’infection par le cytomégalovirus précède l’aspergillose invasive à l’époque du ganciclovir n’a pas été pleinement discutée titre. Des épisodes de rejet ont été documentés chez des transplantés pulmonaires ayant une aspergillose invasive dans des études antérieures Le rôle du rejet chez les patients prédisposés à l’aspergillose invasive. l’âge immunosuppresseur, doit être mieux défini avant qu’une telle variable puisse être utilisée comme outil de thérapie préemptif Prophylaxie universelle versus ciblée Contrairement aux receveurs de greffe du foie, les receveurs de transplantation pulmonaire à haut risque vers lesquels la prophylaxie peut être sélectivement ciblée ne peuvent être Ainsi, une approche prophylactique antifongique ciblée peut ne pas être réalisable chez les transplantés pulmonaires. Points et définitions de l’infection Etant donné que la colonisation, non seulement avec Aspergillus mais aussi avec des bactéries, peut être couramment détectée chez les patients transplantés pulmonaires, les critères d’aspergillose invasive probable peuvent ne pas être précis chez ces patients La biopsie reste le seul mode définitif pour établir le diagnostic d’aspergillose invasive chez ces patients. Parce que les définitions de l’Organisation Européenne de Recherche sur le Cancer et le Multicentre Le groupe d’étude de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses a été conçu principalement pour les infections fongiques opportunistes chez les patients atteints de cancer et de greffe de cellules souches hématopoïétiques et non chez les greffés d’organes, critères objectifs pour définir la trachéobronchite et les anastomoses bronchiques. o n’existe pas Les infections anastomotiques trachéo-bronchiques ou bronchiques doivent être définies comme l’isolement d’Aspergillus en culture avec des signes histopathologiques d’invasion tissulaire ou de nécrose, d’ulcération ou de pseudomembranes à la bronchoscopie, comme indiqué ailleurs Patients atteints d’Aspergillus d’aspergillose invasive ou de trachéobronchite devrait être considérée comme ayant une colonisation par Aspergillus

Directions futures

L’une des avancées les plus significatives dans le domaine de la transplantation a été la prévention efficace de l’infection par le cytomégalovirus, considéré comme le pathogène opportuniste le plus pernicieux des premières années de la transplantation. Deux facteurs expliquent en grande partie la réussite de la prophylaxie du cytomégalovirus. Un agent antiviral hautement efficace, le ganciclovir, a été mis au point. Des tests diagnostiques rapides et fiables ont permis de cibler les patients à haut risque avant l’apparition de la maladie à cytomégalovirus. Ces concepts peuvent aussi être extrapolés aux infections fongiques. Les tests de diagnostic basés sur la culture qui peuvent être utilisés pour identifier les patients pour lesquels une thérapie empirique précoce peut être utilisée constitueraient clairement une avancée significative dans ce domaine

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels La NS a reçu des fonds de recherche d’Enzon, de Pfizer et de Merck

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