Thérapie combinée pour la mucormycose: pourquoi, quoi et comment

Le taux élevé de mortalité de mucormycose avec monothérapie actuellement disponible, en particulier chez les patients hématologiques, a stimulé l’intérêt pour l’étude de nouvelles combinaisons d’agents antifongiques pour déterminer si des résultats supérieurs pourraient être obtenus. profil, la disponibilité des formulations parentérales d’échinocandines, leur synergie dans les modèles murins de mucormycose, et les données cliniques d’observation qui sont concordantes Autres options comprennent la combinaison lipide polyène plus de déférasirox ou posaconazole Des essais cliniques de phase III définitifs, randomisés et contrôlés par placebo sont nécessaires pour déterminer si la combinaison thérapeutique avec l’une de ces options est supérieure à la monothérapie Jusqu’à ce que ces études soient menées, les cliniciens continueront à être placés dans la position inacceptable de ne pas savoir si et quand administrer un traitement combiné. Un tel état de confusion peut entraîner un traitement insuffisant. La thérapie combinée est en effet supérieure mais non utilisée et, inversement, peut entraîner une toxicité et un coût inacceptables pour les patients si la thérapie combinée n’est pas supérieure mais utilisée. Il est essentiel que les promoteurs financent ces essais cliniques pour déterminer si les résultats de ces infections dévastatrices peuvent être améliorées

IMPORTANCE DES ÉTUDES DE THÉRAPIE COMBINÉE POUR LA MUCORMYCOSE

Le taux de mortalité de la mucormycose traitée par la monothérapie antifongique disponible reste inacceptable Ces dernières années, des stratégies de combinaison-thérapie prometteuses ont été décrites dans des modèles précliniques et des séries rétrospectives et ouvertes La concordance entre efficacité préclinique et études cliniques observationnelles que de telles stratégies peuvent améliorer la survie chez les patients atteints de mucormycose, mais de petites études observationnelles rétrospectives ne peuvent pas servir de base pour l’introduction de la polythérapie en tant que norme de soins. Il est essentiel de mener une étude randomisée, à double insu et bien contrôlée. des essais contrôlés par placebo pour comparer définitivement l’efficacité de la polythérapie à celle de la monothérapie pour cette maladie. L’échec de ces études laissera les cliniciens dans les limbes thérapeutiques permanents, incertains des stratégies les plus efficaces et les moins toxiques pour cette infection mortelle. la monothérapie ne peut être améliorée, elle est incu sur la communauté scientifique pour le prouver, de sorte que des schémas d’association plus coûteux et potentiellement toxiques ne soient pas adoptés de facto comme norme de soins

CHOISIR QUELLES ÉTUDES DE COMBINAISON-THÉRAPIE POUR CONDUIRE

Un principe sous-jacent raisonnable pour la priorisation des stratégies thérapeutiques pour passer à des essais cliniques de phase III coûteux et de grande envergure est l’exigence que les stratégies améliorent nettement la survie dans les modèles animaux pertinents de mucormycose, disposent de données cliniques rétrospectives ou observationnelles disponibles. concordant avec les modèles précliniques à la fois pour l’efficacité et la sécurité, et impliquent des agents thérapeutiques déjà approuvés par les agences de réglementation gouvernementales pertinentes pour l’utilisation chez l’homme. Sur la base de ces critères, les stratégies potentielles suivantes sont retenues: études cliniques combinées sur le polyène-déférasirox lipidique et les études cliniques sur le polyène-posaconazole ou l’isavuconazole

Options de table pour des études de combinaison-thérapie pour la thérapie de combinaison de mucormycose avec des avantages de polyene de lipide Con échinocandines Très sûr; formulations intraveineuses disponibles; fortes données précliniques; étude clinique observationnelle concordante Le promoteur industriel paiera-t-il pour l’étude déférasirox Données précliniques solides; données cliniques d’observation concordantes très limitées Phase II DEFEAT L’étude de Mucor n’a pas montré de bénéfice, et il y avait une surmortalité chez les patients ayant reçu un traitement par le déférasirox, en particulier chez ceux ayant une malignité hématologique active; pas de formulation intraveineuse; le commanditaire industriel paiera-t-il pour l’étude Posaconazole Safe; activité in vitro contre certaines données précliniques Mucorales pauvres; pas de données cliniques; les préoccupations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques; pas de formulation intraveineuse; Le promoteur industriel paiera-t-il pour l’étude Isavuconazole Activité in vitro contre Mucorales; formulation intraveineuse en phase avancée de développement Aucune donnée de combinaison thérapeutique chez la souris et aucune donnée clinique disponible pour le moment; Les promoteurs industriels paieront pour l’étude Echinocandins plus déférasirox L’agressivité maximale L’étude serait grande pour permettre la comparaison avec les deux options de bithérapie; problèmes d’innocuité et pas de formulation intraveineuse pour le déférasirox Combinaison thérapeutique avec du polyène lipidique Avantages Contre les échinocandines Très sécuritaire; formulations intraveineuses disponibles; fortes données précliniques; étude clinique observationnelle concordante Le promoteur industriel paiera-t-il pour l’étude déférasirox Données précliniques solides; données cliniques d’observation concordantes très limitées Phase II DEFEAT L’étude de Mucor n’a pas montré de bénéfice, et il y avait une surmortalité chez les patients ayant reçu un traitement par le déférasirox, en particulier chez ceux ayant une malignité hématologique active; pas de formulation intraveineuse; le commanditaire industriel paiera-t-il pour l’étude Posaconazole Safe; activité in vitro contre certaines données précliniques Mucorales pauvres; pas de données cliniques; les préoccupations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques; pas de formulation intraveineuse; Le promoteur industriel paiera-t-il pour l’étude Isavuconazole Activité in vitro contre Mucorales; formulation intraveineuse en phase avancée de développement Aucune donnée de combinaison thérapeutique chez la souris et aucune donnée clinique disponible pour le moment; Les promoteurs industriels paieront pour l’étude Echinocandins plus déférasirox L’agressivité maximale L’étude serait grande pour permettre la comparaison avec les deux options de bithérapie; DEFEAT Mucor, Deferasirox-AmBisome Thérapie pour MucormycosisView Large Une variété d’autres stratégies complémentaires sont également disponibles, y compris de nouvelles thérapies de cytokines, et d’autres stratégies biologiques, telles que les transfusions de globules blancs et l’oxygène hyperbare [artéfacts de sécurité et absence de préparation intraveineuse). Par exemple, l’amphotéricine liposomale B LAmB combinée avec le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages s’est récemment révélée efficace dans un modèle murin de mucormycose invasive . Cependant, ces approches ne sont pas encore aussi développées que les nouvelles combinaisons d’agents antifongiques. preuve de concept supplémentaire dans des modèles animaux avant d’être priorisé pour des investigations cliniques à grande échelle

Polyène lipidique comme thérapie de colonne vertébrale

Une éventuelle étude de thérapie combinée envisagée pour le test chez les patients atteints de mucormycose devrait utiliser un polyène comme traitement de base. Un autre facteur tout aussi important pour une étude de polythérapie sera l’utilisation optimale du polyène comme traitement de base. Amphotéricine B désoxycholate AmB reste le seul antifongique Cependant, les formulations lipidiques de l’amphotéricine, du complexe lipidique de l’amphotéricine B ABLC et du LAmB, sont homologuées pour le traitement des infections invasives à la moisissure réfractaires ou qui surviennent chez les patients intolérants à l’AmBFor. En premier lieu, le médicament est clairement plus toxique que les formulations lipidiques Deuxièmement, dans les modèles murins de mucormycose et dans les études cliniques rétrospectives, le traitement par LAmB à plus efficace que AmB Troisièmement, compte tenu de la baisse marquée de l’acceptabilité de l’utilisation d’AmB à de nombreux médecins en raison de sa toxicité, il est probable qu’une étude nécessitant l’utilisation d’AmB n’atteindrait pas les objectifs d’inscription aux États-Unis ou en Europe. Quatrièmement, ni les AmB ni les dérivés lipidiques de l’amphotéricine B n’ont jamais été testés contre le placebo. essai randomisé en monothérapie de mucormycose; l’indication d’AmB pour le traitement primaire de la mucormycose est strictement basée sur le fait que pendant de nombreuses décennies, AmB était le seul agent antifongique disponible pour ces agents. Un polyene lipidique est donc l’agent de squelette préféré dans un essai clinique de supériorité combinée. , et les organismes de réglementation gouvernementaux concernés devraient accepter confortablement le polyène lipidique plus le placebo en tant que schéma de comparaison dans un essai clinique de combinaison-thérapie de supériorité. Le LAmB ou l’ABLC sont des choix raisonnables pour le traitement de base; peu de données sont disponibles pour guider la sélection d’un médicament par rapport à l’autre, bien que des données limitées suggèrent que LAmB peut être moins néphrotoxique et peut entraîner une éradication supérieure du champignon du système nerveux central et des taux de guérison plus élevés avec mucormycose du SNC. D’après les données pharmacocinétiques, une dose raisonnable de LAmB serait de mg / kg par jour, avec possibilité d’augmentation en mg / kg / j chez les patients avec Infection du SNC Il est à noter qu’une étude pilote sur la dose initiale élevée de mg / kg / j de mucomycose a récemment été réalisée en France chez des patients inclus. AmbiZygo study, NCT L’augmentation de la dose au-delà de mg / kg / j n’améliore pas le sérum les concentrations de LAmB ABLC peuvent également être dosées à mg / kg / j, et aucune augmentation des doses de support de données au-delà de mg / kg / j de ABLC

Essais cliniques sur la combinaison polyene-échinocandine

Bien que les échinocandines n’aient pas d’activité in vitro contre les Mucorales dans les tests de susceptibilité standard, Rhizopus oryzae exprime l’enzyme cible pour les échinocandines En outre, lors d’une mucormycose disséminée chez des souris atteintes d’acidocétose diabétique, la combinaison caspofungine plus ABLC La thérapie combinée avec LAmB plus micafungin ou anidulafungin a également nettement amélioré la survie chez les souris neutropéniques et DKA avec mucormycose disséminée La synergie notable vue dans les modèles murins est concordante avec les résultats d’une petite étude clinique rétrospective dans laquelle combinaison ABLC ou LAmB plus caspofungin thérapie a été associée à la survie significativement améliorée pour les patients atteints de mucormycose rhino-orbitocérébrale par rapport à polyéthylène monothérapie Par analyse multivariée, seule combinaison thérapeutique était significativement associée à des résultats supérieurs odds ratio, pour le succès vs monothérapie P = L’étude a été limitée par sa petite taille, le nombre total de patients, la nature rétrospective et le fait que presque tous les patients inclus étaient diabétiques, peu de malignité et aucun receveur de cellules souches hématopoïétiques. Néanmoins, le profil de sécurité établi des échinocandines, et la concordance des données solides sur l’efficacité murine avec les données cliniques disponibles, justifie fortement une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo pour déterminer si le polyène lipidique et les échinocandines sont effectivement supérieurs au traitement par placebo et lipide.

Essais cliniques combinés de polyene-déférasirox

Le déférasirox est un chélateur de fer disponible par voie orale, approuvé aux États-Unis et en Europe pour le traitement de la surcharge en fer dans les anémies transfusion-dépendantes , fongicide pour les isolats cliniques de Mucorales in vitro Chez les souris DKA avec mucormycose disséminée, déférasirox Sur la base de ces données chez l’animal, le déférasirox a été utilisé avec succès comme traitement de sauvetage chez un patient atteint de mucormycose rhinocérébrale avancée et présentant une maladie cérébrale progressive malgré un traitement par LAmB . Au cours d’une récente expérience en ouvert, les patients ont reçu du déférasirox en traitement d’association, en traitement primaire et en traitement de rattrapage. Sept des patients ont survécu, dont on a considéré qu’ils étaient guéris et ne recevaient aucun traitement antifongique après des mois ou des années de suivi; Le patient décédé avait montré une amélioration clinique pendant le traitement par déférasirox, mais la maladie a progressé après l’arrêt du médicament. Les seuls effets toxiques observés sont survenus chez des patients présentant des éruptions cutanées légères à modérées qui se sont inversées à la fin du traitement. Traitement au déférasirox Aucun effet toxique ou de laboratoire, y compris néphrotoxique, n’a été observé chez un tiers des patients ayant une surcharge en fer après un traitement au déférasirox à long terme au cours d’essais cliniques de phase III . randomisée, contrôlée par placebo, étude de phase II sur l’innocuité et l’efficacité exploratoire du traitement adjuvant au déférasirox en mg / kg / j pendant plusieurs jours pour une mucormycose Étude de Deferasirox-AmBisome pour la mucormycose [DEFEAT Mucor], NCT n’a pas démontré de bénéfice Au contraire, il y avait une surmortalité chez les patients traités par le deferasirox adjuvant. Malheureusement, il y avait plus de patients leucémiques et neutropéniques dans le groupe déférasirox, ce qui pourrait avoir contribué à la surmortalité Aucune toxicité spécifique n’a été identifiée pour expliquer l’augmentation de la mortalité chez les patients recevant le déférasirox et les décès étaient dus à la progression de la maladie sous-jacente et / ou de la progression Seule une étude de grande envergure portant sur une population diabétique ou traitée aux stéroïdes et excluant les patients atteints de tumeurs malignes particulièrement hématologiques peut clarifier la possibilité que le déférasirox apporte des bienfaits. Contrairement aux échinocandines, le profil de tolérance du déférasirox chez les patients atteints de mucormycose n’est pas bien établi. En outre, le médicament a provoqué des déclins légers et réversibles de la fonction glomérulaire chez jusqu’à un tiers des patients dans ses études pivots chez des patients surcharge Il y a eu des cas rares, postma des rapports d’insuffisance rénale aiguë sévère entraînant une hémodialyse ou la mort chez des patients en surcharge en fer déférasirox Il n’existe pas non plus de formulation parentérale de déférasirox, et Soummer et al ont récemment rapporté l’échec du traitement au déférasirox chez un patient ayant subi un traitement partiel. En association avec l’échec de la petite étude de phase II DEFEAT Mucor pour démontrer le bénéfice du déférasirox d’appoint, les facteurs ci-dessus justifient la prudence dans le développement du protocole pour un futur essai de phase III de ce médicament pour le traitement de la mucormycose, au moins patients atteints de tumeurs malignes hématologiques

Étude de combinaison-thérapie au posaconazole ou à l’isavuconazole

Les concentrations minimales inhibitrices rapportées pour le posaconazole avec Mucorales vont de ≥ ≥ μg / mL Chez les patients neutropéniques fébriles ou présentant des infections fongiques invasives, le posaconazole administré à raison de mg par voie orale deux fois par jour entraîne généralement des taux sériques. μg / mL, avec une variabilité considérable , en particulier chez les patients présentant une mucite et / ou une diarrhée Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques soulèvent donc des inquiétudes quant à la fiabilité de l’administration de posaconazole oral in vivo pour traiter la mucormycose. par la mauvaise activité du posaconazole dans les études précliniques d’efficacité, malgré la réalisation de niveaux sériques de posaconazole considérablement plus élevés & gt; μg / mL dans ces modèles animaux par rapport aux humains Quatre groupes d’investigateurs ont trouvé que le posaconazole n’a pratiquement aucune activité dans les modèles murins contre R oryzae, l’espèce la plus commune qui cause la mucormycose Deux études précliniques récentes des avantages du posaconazole en association avec des doses standard de polyéthylène pour la mucormycose murine Aucune étude clinique n’a évalué l’association posaconazole-polyène pour la mucormycose. Ces faits, associés à l’absence actuelle d’une formulation parentérale, présentent un potentiel posaconazole. L’isavuconazole est un autre azole à spectre étendu avec une activité in vitro contre les mucorales, qui a une formulation parentérale à un stade avancé de développement Les études de combinaison-thérapie avec l’isavuconazole doivent être prises en considération si et quand le médicament est approuvé. le traitement d’autres infections fongiques invasives

Triple combinaison thérapeutique

La justification des échinocandines et du déférasirox en tant que seconds agents dans la thérapie combinée contre la mucormycose soulève la possibilité d’une étude de thérapie triple, avec un polyène plus échinocandines plus déférasirox, qui représenterait l’agressivité maximale dans le traitement. En termes d’expérience clinique, un adolescent atteint d’ostéosarcome et d’infection disséminée à Lichtheimia corymbifera a bénéficié d’une trithérapie avec des doses élevées de polythérapie. de LAmB, de posaconazole et de caspofungine Ces expériences collectives étayent le concept d’une étude de trithérapie. Néanmoins, une étude de trithérapie devrait être très importante, étant donné la nécessité de comparer le régime de trithérapie avec les deux régimes de bithérapie. et monothérapie Nouvelles stratégies, telles que adapti Des études bayésiennes pourraient aider à réduire la taille de l’échantillon pour une telle étude, mais il n’est pas clair qu’il existe suffisamment de données préliminaires pour construire un modèle bayésien assez robuste pour concevoir une telle étude adaptative. Une exploration plus approfondie de cette possibilité est justifiée. probable que des études de bithérapie devront d’abord être menées Si la bithérapie est supérieure à la monothérapie, une étude de trithérapie pourrait être menée par la suite

COMMENT MENER DES ÉTUDES DE COMBINATION-THÉRAPIE

Malheureusement, les obstacles les plus importants à la réalisation d’une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de thérapie combinée pour la mucormycose sont d’ordre financier et logistique, en raison de la rareté relative de la maladie. Pour un marché aussi petit que la mucormycose, un des principaux défis consiste à réunir les fonds nécessaires pour financer une telle étude auprès de sources privées ou publiques. La mucormycose est une maladie de plus en plus fréquente . Avoir un taux de mortalité plus élevé que la plupart des autres infections Elle affecte fréquemment les jeunes patients, entraînant un impact dévastateur sur les familles, comme l’illustre dramatiquement le cas de Henry Schueler. Elle provoque une morbidité dévastatrice même chez les survivants. Pour ces infections, on espère que les promoteurs reconnaîtront le besoin critique d’études de thérapie combinée pour cette infection et le bien public Résultats de ces études Tous les auteurs de cet article, américains et européens, ont récemment démontré leur engagement à recruter de tels patients dans des centres de référence et sont prêts à participer à la conception et à la conduite des futurs essais.

Remarques

Supplément de parrainage

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Avancées contre la mucormycose: un hommage à la mémoire et le courage de Hank Schueler», parrainé par le Henry Schueler & amp; Fondation

Conflits d’intérêts potentiels

B S a reçu une subvention de Gilead, Astellas, Novartis et Cubist; a été consultant pour Pfizer, Theravance, Basilea, la société de médicaments, Cerexa, Meiji, GlaxoSmithKline; et est actionnaire de NovaDigm Therapeutics A S I a reçu des subventions de la part d’Astellas Pharma US, d’Enzon, de Gilead, de Merck, de Pfizer, de NovaDigm Therapeutics, de Novartis; a été consultant pour NovaDigm Therapeutics, Novartis; et est actionnaire de NovaDigm Therapeutics E R a reçu une aide financière de Pfizer, Gilead, Enzon, Schering et Wyeth; a été consultant pour Schering, Gilead, Astellas et Pfizer; RL a reçu des subventions de Merck, Gilead, Astellas et Enzon. OL a reçu un soutien financier de la part de Astellas et de Gilead Sciences et a été consultant pour Astellas et Gilead Sciences. Schering Plough, Merck a reçu un soutien de recherche et des honoraires de la part de Schering-Plough, de Pfizer, d’Astellas Pharma, d’Enzon Pharmaceuticals et de Merck TJW qui a reçu une subvention de Novartis et d’Astellas et a été un consultant pour Trius, iCo, Sigma Tau, Draius et NovartisAll auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts Conflits potentiels que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

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