Maintien des niveaux de glutathion et de leur importance dans la régulation épigénétique

Le glutathion (GSH) est présent dans presque tous les types de cellules jouant un rôle important dans les organismes. C’est l’antioxydant principal dans de nombreux types de cellules et il régule également la fonction des protéines, y compris les facteurs de transcription (voir Pallard et al., 2009; Markovic et al., 2010; Garc í a-Gim &#x000e9 ; nez et al., 2013a). Ces dernières années, des preuves de plus en plus nombreuses ont suggéré un lien entre le métabolisme du GSH et le contrôle des mécanismes épigénétiques. L’épigénétique est définie comme les modifications mitotiquement / méiotiquement héritables de l’expression génique qui ne sont pas dues à des changements dans la séquence d’ADN primaire. Ce lien entre le GSH et l’épigénétique se produit à différents niveaux. Par conséquent, le GSH peut affecter la méthylation de l’ADN et des histones, et il se lie également aux histones dans les cystéines de l’histone H3. Les travaux de Pioneer ont montré comment le GSH oxydé inhibe l’activité de la S-adénosylméthionine synthétase, MAT1A. Cette enzyme clé est impliquée dans la synthèse de la S-adénosylméthionine (SAM), utilisée par les ADN méthyltransférases (DNMT) et les histones méthyltransférases (HMT) comme substrats pour la méthylation de l’ADN et des histones, respectivement (Pajares et al., 1992; Martinez-Chantar et Pajares, 1996). Par conséquent, il est possible de modifier le statut de méthylation du génome et de modifier la signature épigénétique dans les cellules en modulant les niveaux SAM. La méthylation de l’ADN et de l’histone constitue l’une des modifications chimiques les plus étudiées dans le code épigénétique, qui façonne habituellement les profils d’expression génique, mais pas toujours, la répression de la transcription génique. Fait intéressant, la reconstitution des niveaux de GSH récupère l’activité de MAT1A (Mato et al., 2002) contribuant ainsi à l’homéostasie de l’ADN et la méthylation des histones.GH influence sur les mécanismes épigénétiques peut dépasser la simple régulation des niveaux SAM par le mécanisme décrit ci-dessus. Nos résultats récents (Garc &#x000ed, a-Gim &#x000e9, nez et al., 2013b) rapportent l’implication du GSH dans la régulation des mécanismes épigénétiques par les phénomènes redox. Nous avons récemment décrit la S-glutathionylation de l’histone H3 comme une nouvelle modification post-traductionnelle, PTM dans le code des histones. Dans cette modification, le GSH se lie à Cys110 dans l’histone H3 (variantes de l’histone H3, H3.1, H3.2 et H3.3) produisant des changements dans la stabilité des nucléosomes et altérant la structure de la chromatine en diminuant la proportion de &#x003b1 ; -les hélices. Fait intéressant, nous avons également observé comment S-glutathionylation de H3 a augmenté dans les cellules proliférantes, mais pas dans les cellules quiescentes, ce qui suggère que GSH modifie la structure de la chromatine au cours de la prolifération cellulaire.Les implications de ces résultats sont pertinentes car l’ouverture de la chromatine par la glutathionylation des histones contribue à la liaison de la machinerie de réplication à l’ADN. En outre, la capacité du GSH à ouvrir la chromatine peut augmenter la susceptibilité de l’ADN à l’attaque de médicaments interagissant avec l’ADN. Nos résultats sont en accord avec ceux obtenus par de Luca et al. où la glutathionylation de H3 peut faciliter l’interaction de la doxorubicine avec l’ADN, augmentant ainsi l’effet du traitement sur les cellules cancéreuses du sein MCF7 résistantes à la doxorubicine (de Luca et al., 2011). Cependant, les mécanismes épigénétiques décrits ci-dessus ne sont que deux exemples des nombreux événements épigénétiques dans lesquels le GSH pourrait être impliqué. Par exemple, le stress oxydatif induit la formation de méthionine sulfoxyde à partir de la méthionine et cette molécule peut immédiatement réagir avec l’hydroxyle radicalaire pour générer un radical méthyle qui méthyle non-enzymatiquement et non spécifiquement la cytosine dans l’ADN (Kawai et al., 2010). Ce phénomène pourrait produire des effets délétères dans notre épigénome (Lewandowska et Bartoszek, 2011). Heureusement, il existe un mécanisme enzymatique dépendant du GSH qui empêche la production de méthionine sulfoxyde. Le système GSH / glutarédoxine peut régénérer la forme activée de la méthionine sulfoxyde réductase, MSR, l’enzyme qui convertit le méthionine sulfoxyde en méthionine (Kim, 2012). Par conséquent, GSH / glutarédoxine / MSR empêche la génération du radical méthyle et contribue à la régénération de la méthionine, qui à son tour est introduite dans le cycle de la méthionine pour récupérer les niveaux de SAM.En outre, il a été récemment rapporté que le stress oxydatif affecte la méthionine synthase ( MS), une enzyme importante dans la régénération de la méthionine à partir de l’homocystéine (Muratore et al., 2013). Une diminution de l’activité de la SEP entraîne des taux élevés d’homocystéine, qui sont associés à la cécité, à des symptômes neurologiques et à des anomalies congénitales, y compris l’encéphalopathie et l’anémie mégaloblastique (Outteryck et coll., 2012). Pour cette raison, le contrôle redox cellulaire dans lequel GSH, en tant qu’antioxydant cellulaire principal est impliqué, confère au GSH le rôle important de contrôle des processus enzymatiques clés. Ceux-ci sont directement liés à l’homéostasie de la méthylation de l’ADN pour empêcher des changements importants de méthylation de l’ADN et des histones, qui à leur tour produiraient des conséquences néfastes.Un certain nombre de maladies ont été décrites dans lesquelles une méthylation altérée et des changements dans les niveaux de GSH ont été rapportés. C’est le cas de plusieurs troubles psychiatriques, comme la schizophrénie (Regland et al., 1994; Yao et al., 2006), le trouble bipolaire (Frey et al., 2007; Kuratomi et al., 2008) et l’autisme (James et al. al., 2004, 2006) qui souligne le rôle de la méthylation du GSH et de l’ADN dans ces maladies. Par conséquent, les preuves rapportées dans ce manuscrit indiquent que les interventions pharmacologiques conçues pour récupérer l’homéostasie du GSH favorisent le bon fonctionnement du cycle de la méthionine (MAT1A et MS) , le réapprovisionnement de SAM, et d’empêcher les réactions de méthylation non spécifiques en réduisant MSR. En outre, comme mentionné ci-dessus, le stress oxydatif contrôle l’activité de la MS, qui produit de la méthionine. Cet acide aminé est ensuite utilisé par le MAT1A (qui est également contrôlé par le rapport GSH / GSSG) pour produire du SAM. Cet intermédiaire, en plus de participer comme substrat pour les DNMT et les HMT, est également l’un des précurseurs de la voie de transulfuration qui produit finalement la cystéine, utilisée pour la synthèse du GSH. Par conséquent, les efforts pour augmenter la concentration de GSH cellulaire les analogues ont constitué un défi au cours des dernières décennies (voir Wu et Batist, 2013). Certaines approches ont été développées pour l’application clinique afin d’augmenter la stabilité et l’absorption du GSH par les cellules (Sheh et al., 1990, Shibata et al., 1995). Par conséquent, en contrôlant les niveaux des deux métabolites, nous pouvons contrebalancer le redox cellulaire et le statut de méthylation. Ce faisant, il a été constaté que l’administration de médicaments (c’est-à-dire le butanedisulfonate) qui augmente les niveaux de SAM produit la récupération des niveaux de GSH. Cette stratégie a été proposée comme approche thérapeutique chez les patients infectés par le système nerveux central présentant une diminution des concentrations de SAM et de GSH (Castagna et al., 1995). Cependant, la récupération de la concentration de GSH dans les tissus humains est difficile en raison de ses propriétés biochimiques et pharmacocinétiques, mais différentes stratégies sont en cours de développement pour reconstituer les niveaux de GSH (pour une revue, voir Cacciatore et al., 2010). En raison de la courte demi-vie du GSH dans le plasma humain et de sa difficulté à pénétrer la membrane plasmique, il est nécessaire de fournir une dose élevée pour récupérer les niveaux physiologiques du GSH. L’utilisation de promédicaments est l’approche la plus prometteuse (Anderson et Luo, 1998) et ils présentent la possibilité d’être utilisés comme modulateurs des niveaux de GSH et SAM dans ce type de maladies. Une autre approche possible est l’utilisation de co-médicaments.Deux composés différents sont administrés simultanément, en utilisant cette classe de produits chimiques. Les deux composés sont liés les uns aux autres en utilisant une liaison covalente qui est clivable qui régénère le médicament original avec une biodisponibilité adéquate. Des études sur ce type de composés ont déjà été rapportées (Ehrlich et al., 2007). De plus, comme nous l’avons décrit, le stress oxydatif produit du sulfoxyde de méthionine, qui est épigénétiquement toxique. Par conséquent, l’utilisation d’antioxydants pourrait empêcher la formation de cet acide aminé oxydé. Il a été récemment rapporté que des antioxydants comme la vitamine C régulent les mécanismes épigénétiques. Il a été décrit comment la vitamine C module l’activité des Tet méthylcytosine dioxygénases, impliquées dans la formation de la 5-hydroxyméthylcytosine, participant ainsi à la déméthylation de l’ADN (Chen et al., 2013, Minor et al., 2013). Ces auteurs ont décrit comment la vitamine C en agissant comme cofacteur pour les protéines Têt améliore la 5-hidroxyméthylation de la cytosine (5-hmC) aux loci critiques pour la reprogrammation des cellules somatiques (Chen et al., 2013, Minor et al., 2013). Ainsi, ils ont décrit pour la première fois le rôle de l’ascorbate modulant le contrôle épigénétique du génome. Les auteurs ont également étudié l’effet du GSH comme agent réducteur, mais ils ont observé que les niveaux de 5-hmC n’étaient pas affectés (Minor et al., 2013). Cependant, dans leurs expériences, les auteurs ont utilisé le GSH qui ne pénètre pas dans la membrane plasmique. Il serait très pertinent de reproduire leurs expériences en incubant les MEF avec l’ester éthylique du glutathion, qui est capable de traverser les membranes cellulaires pour conclure que le GSH peut affecter les niveaux de 5-hmC dans l’ADN. Les mécanismes connexes décrits dans ce manuscrit placent le GSH et contrôle redox dans le paysage de la régulation épigénétique. La modulation des niveaux de GSH et de SAM a le potentiel de contrôler le stress oxydatif et l’épigénétique présentation. Par conséquent, la conception de stratégies et la synthèse de médicaments thérapeutiques qui aident à rétablir les niveaux de ces molécules clés sont cruciales pour les interventions thérapeutiques dans les maladies épigénétiques.

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