Essai contrôlé en double aveugle de ribavirine par voie intraveineuse pour le traitement du syndrome cardiopulmonaire à hantavirus en Amérique du Nord

Contexte La ribavirine est active in vitro contre les hantavirus, mais les résultats d’un essai ouvert sur l’utilisation de la ribavirine par voie intraveineuse pour le traitement du syndrome cardiopulmonaire à hantavirus n’ont pas été concluants. Les sujets suspects de HCPS au stade prodromique ou cardiopulmonaire recevoir soit de la ribavirine par voie intraveineuse mg / kg [⩽ g], suivie de mg / kg [⩽ g] administrés tous les h pendant des jours et par mg / kg [⩽ g] administrés tous les h pendant des jours ou du placebo pendant plusieurs jours ou jusqu’à Le résultat du test des anticorps viraux a été confirmé négatif Le résultat principal était la survie au jour de l’étude sans nécessité d’oxygénation membranaire extracorporelle. ECMORésultes Trente-six sujets ont été inclus dans l’étude de mars à juillet, date à laquelle l’étude a été interrompue prématurément. à cause à la fois du lent taux d’accumulation des sujets et des résultats d’une analyse de futilité des sujets inscrits, dont nous La sévérité de la maladie à l’entrée dans l’étude était similaire parmi les sujets avec HCPS qui ont reçu ribavirine et les sujets avec HCPS qui ont reçu un placebo La proportion de sujets qui ont survécu et qui a fait pas besoin d’ECMO était similaire chez les bénéficiaires de ribavirine et les receveurs de placebo% vs%, respectivement; La fréquence des événements indésirables, y compris l’anémie, était similaire entre les groupes de traitement. Conclusions Le taux d’accumulation des sujets dans la présente étude était insuffisant pour évaluer clairement l’innocuité ou l’efficacité de la ribavirine dans le traitement. traitement de l’HCPS Cependant, la ribavirine a été bien tolérée, et l’absence de tendances soutenant l’utilisation de la ribavirine par voie intraveineuse suggère qu’elle est probablement inefficace dans le traitement de l’HCPS au stade cardiopulmonaire

Depuis la reconnaissance du syndrome cardiopulmonaire à hantavirus HCPS, HCPS a été identifié dans la plupart des pays d’Amérique du Nord et du Sud et au Panama. Connu également sous le nom de « syndrome pulmonaire à hantavirus », nous préférons le terme « syndrome cardiopulmonaire à hantavirus ». Le syndrome est causé par un choc cardiogénique Aux Etats-Unis, des cas d’HCPS ont été rapportés jusqu’en septembre, pour un taux de létalité de% http: // wwwcdcgov / ncidod / diseases / hanta / hps / noframes / epislides / epishtm Au Canada, des cas d’HCPS ont été signalés jusqu’en décembre, pour un taux de létalité de% H Artsorb, données non publiées. Le virus Sin Nombre SNV est l’agent étiologique de tous les cas d’HCPS au Canada et de tous sauf un petit nombre de cas d’HCPS au Canada. États-Unis, y compris tous les cas survenus chez les sujets inclus dans la présente étude. La ribavirine est active in vitro contre tous les hantavirus testés La ribavirine intraveineuse a dans le traitement de la fièvre hémorragique avec syndrome rénal HFRS, qui est causée par le virus hantavirus prototype Hantaan Dans un essai ouvert de ribavirine intraveineuse pour le traitement de HCPS, qui a été menée aux États-Unis en -, non randomisée, Le traitement était souvent retardé par la nécessité d’expédier le médicament de l’étude aux centres de distribution régionaux, et le traitement n’était pas autorisé pendant la phase prodromique de l’HCPS, en partie parce que les tests sérologiques rapides n’étaient pas disponibles. La présente étude visait à évaluer l’efficacité et l’innocuité de la ribavirine dans le traitement de l’HCPS et à permettre l’inscription de sujets atteints de SPH étaient soit dans la phase prodromique ou la phase cardiopulmonaire

Sujets et méthodes

l’étude, une pression artérielle moyenne MAP de & lt; mm Hg pour h malgré une prise en charge médicale optimale, un index cardiaque de & lt; L / min / m, pression artérielle d’oxygène de & lt; mm Hg chez les sujets intubés recevant% d’oxygène, ou la présence d’infiltrats pulmonaires unilatéraux qui ne sont pas devenus bilatéraux h Les sujets ont fourni un consentement éclairé, y compris un accord pour pratiquer la contraception pendant des mois L’essai clinique a été approuvé par les commissions d’examen Les sujets ont reçu soit de la ribavirine par voie intraveineuse mg / kg [⩽ g] comme dose de charge, suivi par mg / kg [⩽ g] administré qh pendant plusieurs jours et par mg / kg [⩽ mg] administré qh pendant des jours ou un placebo Ce traitement s’est avéré efficace dans le traitement de la HFRS La randomisation au traitement a été effectuée en groupes de, avec des sujets randomisés pour recevoir la ribavirine et les autres sujets randomisés pour recevoir le placebo. site, et les numéros d’identification dans l’ordre ont été assignés aux sujets au moment de leur inscription à l’essai. Tout le personnel de chaque site d’étude a été aveuglé Le médicament de l’étude a été interrompu si le résultat de l’analyse des anticorps anti-SNV était négatif ou si l’oxygénation membranaire extracorporelle ECMO était initiée. Ribavirine et le placebo correspondant ont été fournis par ICN Pharmaceutical Costa Mesa, CASerologic testing for hantavirus Les échantillons sériques ont été testés pour les anticorps IgG et IgM Les tests ont été réalisés à l’Université du Nouveau-Mexique à Albuquerque Critères primaires et secondaires Le critère principal de l’étude était la survie au jour après l’entrée dans l’étude. l’étude a commencé à utiliser ECMO comme traitement de sauvetage pour les patients pour lesquels la mort semblait imminente, le critère principal a été révisé à la survie au jour après l’entrée de l’étude sans l’utilisation de l’ECMO. basée sur l’hypoxémie, la compliance, la pression expiratoire positive et le nombre de quadrants s montrant la consolidation alvéolaire sur les radiographies thoraciques; le développement, la durée et la gravité du choc; la durée de l’hospitalisation et la durée du séjour dans l’unité de soins intensifs; et le niveau maximal de l’acide lactique et la durée de ce niveau maximal. Les paramètres de sécurité qui ont été évalués englobent le développement, la durée et la gravité de l’anémie; élévation des niveaux de transaminase et de créatinine; et le développement de la pancréatite et des élévations du taux sérique d’amylase. Évaluations cliniques et biologiques en laboratoire Les patients ont été suivis quotidiennement pendant les jours de l’étude, les jours, et, et pendant les mois, par un examen physique et une évaluation des signes vitaux. jours précités, sauf jour, une numération globulaire complète avec différentiel a été déterminée; les niveaux d’électrolyte, d’azote uréique du sang, de créatinine, d’alanine aminotransférase, d’aspartate aminotransférase, de bilirubine, d’albumine, d’amylase et d’acide urique, et les taux sériques de lactate ont été mesurés; Une radiographie thoracique a été réalisée. Un test de grossesse a été réalisé un jour et de nouveau des mois. Une spirométrie a été réalisée et la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone a été mesurée le jour, ainsi que lors de visites ultérieures. et un test de dépistage de la coagulation ont été effectuées à l’entrée de l’étude et les jours,,, et de l’étude DSMB Un DSMB a été établi à l’Institut national de la santé Bethesda, MD Après l’inscription des patients avec une infection confirmée, un examen des données d’innocuité et d’efficacité ont été réalisées dans lesquelles les membres du DSMB étaient aveugles au traitement de l’étude assigné; Analyse statistique Lorsque l’étude a été conçue, nous avons supposé que le taux de mortalité chez les sujets ayant une infection à hantavirus qui recevaient un placebo serait de ⩾% calculs de taille ont été effectués avec% de puissance et un niveau de signification de% par un test unilatéral, pour détecter une réduction globale de% du taux de mortalité chez les sujets traités par ribavirine, comparativement aux sujets sous placebo. Pour les critères d’efficacité primaire et secondaire, les statistiques descriptives ont été collectées uniquement pour les patients avec infection à SNV confirmée. Pour les critères de sécurité, des statistiques descriptives ont été collectées pour tous les sujets Pour les variables continues, test de Wilcoxon a été appliqué, et, pour les données catégoriques, le test exact de Fisher a été appliqué pour tester e entre les groupes de traitement La distribution de temps à événement a été estimée en utilisant la méthode de limite de produit de Kaplan et Meier et a été comparée en utilisant le test de log-rank

Résultats

De Mars à Juillet, les sujets ont été inscrits à la présente étude, y compris des sujets à l’Université du Nouveau-Mexique, sujets à l’Université de l’Alberta Edmonton, Alberta, Canada, sujets à l’Université de Utah Salt Lake City, et sujet à l’Université de Les caractéristiques démographiques des receveurs de ribavirine et des receveurs du placebo étaient similaires au tableau de référence Treize sujets avaient des résultats négatifs aux tests sérologiques pour la SNV, et l’administration du médicament de l’étude a été administrée par voie intraveineuse à la ribavirine. a été interrompu après une médiane de doses, – des doses ont été administrées, lorsque les résultats des tests sérologiques sont devenus disponibles. Comme l’accumulation de sujets s’est produite lentement, l’étude a été interrompue avant que le nombre cible de sujets enrôlés soit atteint.

Caractéristiques de la maladie, au départ, des patients avec infection hantavirale confirméeSurvival pour les jours sans ECMO La proportion de patients qui ont survécu sans avoir besoin d’ECMO était similaire chez les receveurs de ribavirine [ %] des sujets et des sujets recevant le placebo [%] des sujets Figure La durée médiane entre l’administration de la première dose du médicament à l’étude et la mort ou l’initiation de l’ECMO était de h, h chez les receveurs de ribavirine versus h h pour les receveurs de placebo P =; test de log-rank Deux bénéficiaires de ribavirine et les receveurs de placebo sont décédés, y compris des sujets qui ont été traités avec une table ECMO Globalement,% de receveurs de ribavirine et% de patients sous placebo ont survécu le jour de l’étude Aucun décès n’est survenu après le jour de l’étude

Figure Vue grandDownload slideSurvival sans oxygénation membranaire extracorporelle chez les receveurs de ribavirine par rapport aux receveurs du placebo dans un essai de traitement par ribavirine par voie intraveineuse pour le syndrome cardiopulmonaire à hantavirus Ligne continue, receveurs de ribavirine n =; ligne brisée, receveurs placebo n = Figure Voir grandDownload slideSurvival sans oxygénation membranaire extracorporelle chez les receveurs de ribavirine par rapport aux receveurs placebo dans un essai de traitement par ribavirine par voie intraveineuse pour le syndrome cardiopulmonaire à hantavirus Ligne continue, receveurs de ribavirine n =; ligne brisée, receveurs placebo n =

Résultats de l’évaluation de l’efficacité secondaire Il n’y avait pas de différences ou de tendances significatives entre les mesures de résultats secondaires. Le chiffre des MAP et celui des poumons de Murray étaient similaires dans les groupes de traitement. Niveau d’acide lactique acidose lactique, & gt; mmol / L développé chez% des receveurs de ribavirine et chez% des receveurs du placebo P = Il n’y avait pas de différences significatives dans la durée médiane de la durée médiane de l’acidose lactique dans chaque groupe de traitement, jours; P = ou le pic de concentration médiane d’acide lactique chez les receveurs de ribavirine par rapport aux receveurs de placebo vs mmol / L, respectivement; P =

Vue de la figure grandDownload slide Pression artérielle moyenne des carrés des receveurs de ribavirine; la ligne continue indique les triangles receveurs moyens et placebo; la ligne brisée indique la moyenne dans un essai de thérapie par ribavirine par voie intraveineuse pour le syndrome cardiopulmonaire à hantavirusFigure View largeTélécharger la diapositive Pression artérielle de la moelle des receveurs de ribavirine; la ligne continue indique les triangles receveurs moyens et placebo; la ligne brisée indique la moyenne dans un essai de thérapie par ribavirine par voie intraveineuse pour le syndrome cardiopulmonaire à hantavirus

Figure View largeTélécharger la diapositiveMedian Murray score pulmonaire des receveurs de ribavirine barres solides et receveurs de placebo barres rayées dans un essai de thérapie ribavirine intraveineuse pour le syndrome cardiopulmonaire hantavirusFigure View largeTélécharger la diapositiveMedian Murray score pulmonaire des receveurs de ribavirine barres solides et receveurs de placebo barres rayées dans un essai de ribavirine intraveineuse Sept sujets, y compris les receveurs de ribavirine et les receveurs du placebo, ont été traités avec ECMO Six de ces sujets ont reçu des soins à l’Université du Nouveau-Mexique, et le sujet a reçu des soins à l’Université de l’Alberta. valeurs qui ont documenté la nécessité d’une thérapie de sauvetage et qui ont été obtenus juste avant le début de l’ECMO

Tableau View largeTéléchargement de diapositive Paramètres hémodynamiques et valeurs de laboratoire documentant la nécessité d’une thérapie de sauvetage avant l’initiation de l’oxygénation membranaire extracorporelle ECMOTable View largeTélécharger diapositives Paramètres hémodynamiques et valeurs de laboratoire documentant la nécessité d’une thérapie de sauvetage avant le déclenchement de l’oxygénation membranaire extracorporelle ECMOSécurité Il n’y avait pas de différences significatives dans la fréquence de événements indésirables entre les groupes de traitement Il y avait une tendance à une incidence plus élevée d’anémie chez les patients traités par la ribavirine, mais cette tendance était limitée aux cas d’anémie légère à modérée. Niveau d’hémoglobine – g / dL Anémie enregistré pour% des receveurs de ribavirine et pour% des receveurs de placebo; le seul cas d’anémie sévère taux d’hémoglobine, – g / dL chez un receveur placebo Aucun signe d’hépatotoxicité, de néphrotoxicité ou de développement de pancréatite suite à un traitement par ribavirine En ce qui concerne l’augmentation des taux sériques d’amylase, une toxicité sévère – fois la limite supérieure de la gamme considérée comme normale développée en% des receveurs de ribavirine, alors que la toxicité légère – fois la limite supérieure de la gamme considérée normale est développée en% des receveurs du placebo et toxicité sévère développée chez% des receveurs du placebo

Discussion

Dans le présent essai ouvert, parmi les sujets traités par ribavirine, une pancréatite s’est développée chez des sujets et une pancréatite possible chez des sujets pour lesquels la sécurité a été démontrée. Il était rassurant de constater qu’il n’y avait aucune différence dans l’incidence des taux sériques élevés d’amylase entre les receveurs de ribavirine et les receveurs du placebo dans le présent essai Bien que le nombre de sujets inclus dans notre étude était faible, les données de la présente étude ne soutiennent pas un rôle significatif de la ribavirine dans le développement de la pancréatite. Le présent essai a été conçu à une époque où nous n’avions qu’une expérience clinique légèrement supérieure à celle de l’HCPS avant l’utilisation de l’ECMO comme traitement de secours. mener un essai contrôlé de traitement pour HCPS Un des principaux avantages du présent essai est ce qu’il a taugh Nous étudions la conception et la conduite d’essais contrôlés de traitement de l’HCPS. Premièrement, nos efforts pour recruter des sujets pendant la phase prodromique – sur la base de critères cliniques et la présence de thrombocytopénie, mais sans attendre les résultats des tests IgG et IgM. n’ont pas réussi Tous les sujets qui répondaient aux critères d’entrée de l’hantavirus présumé dans la phase du prodrome étaient par la suite séronégatifs pour l’hantavirus. Ce taux d’inscription des sujets sans HCPS est inacceptable, en particulier pour un médicament avec un profil d’événements indésirables tel que Par conséquent, les futures études devraient exclure les sujets suspects d’HCPS dans la phase prodrome qui n’ont pas de confirmation des résultats des tests sérologiques, sauf si le médicament de l’étude est considéré comme présentant un risque minimal associé et / ou nous pouvons améliorer la spécificité du diagnostic clinique. appris que nous pouvions identifier les sujets avec HCPS dans la phase cardiopulmonaire sur la base de clinique et l Critères aboratoires mais d’importance avant la confirmation sérologique Cela a été un sujet de préoccupation au début de l’étude car, dans l’étude ouverte des personnes présumées HCPS en phase cardiopulmonaire, l’infection a été confirmée sérologiquement pour seulement% des sujets. qui ont été traités avec la ribavirine Parmi les sujets restants, étaient séronégatifs et n’ont pas eu de tests sérologiques réalisés Dans la présente étude,% des sujets qui ont été inscrits à l’essai pendant la phase cardiopulmonaire ont été jugés séropositifs Troisièmement, le taux d’accumulation Dans la présente étude était lente, même dans les années épidémiques Les principales raisons de la lenteur des sujets étaient que les patients qui présentaient un choc étaient presque toujours exclus de l’étude sur la base de nos critères d’exclusion et croyaient que la nécessité d’une thérapie de sauvetage était imminente, et que le médecin traitant pensait que la ribavirine était peu susceptible de travailler assez rapidement pour bénéficier un patient avec HCPS qui était al prêt en état de choc Les futurs essais impliquant des sujets atteints d’HCPS en phase cardiopulmonaire devraient permettre l’étude des sujets en état de choc et devraient évaluer les agents avec un début d’action rapide. Sur la base des connaissances actuelles, plusieurs traitements prometteurs pourraient être évalués essais Premièrement, les patients avec HCPS grave ou mortel aux Etats-Unis et au Chili ont des titres d’anticorps neutralisants sériques significativement plus bas le jour de l’admission à l’hôpital, comparés aux patients souffrant de maladies de gravité légère P Flacon, données non publiées et l’anticorps neutralisant est protecteur dans un modèle animal d’infection par le virus Andes létal Par conséquent, il existe une justification pour l’évaluation de l’administration d’anticorps neutralisants pour le traitement de l’HCPS Il existe également des preuves solides suggérant une base immunologique pour la phase cardiopulmonaire , et il y a un essai contrôlé en cours au Chili qui évalue l’utilisation des corticostéroïdes pour les patients En résumé, nous n’avons pas atteint notre objectif d’inscription des sujets, et la présente étude manquait de pouvoir pour déterminer si la ribavirine était sûre et efficace dans le traitement de l’HCPS Cependant, l’absence de tendances favorisant l’utilisation de la ribavirine et la progression rapide vers la mort ou l’initiation de l’ECMO après l’initiation du médicament à l’étude suggère que bien que la ribavirine par voie intraveineuse soit bien tolérée, elle n’est probablement pas efficace pour le traitement de l’HCPS après le début de la phase cardiopulmonaire. la phase du prodrome, et les efforts pour ce faire qui étaient basés uniquement sur la présentation clinique et la présence de thrombocytopénie ont conduit à l’enrôlement des sujets sans infection SNV Avec un faible risque associé d’inscription des sujets sans infection à hantavirus dans l’étude, nous avons pu identifier sujets atteints de maladie en phase cardiopulmonaire; cependant, l’accumulation a été ralentie par l’exclusion des sujets choqués

Membres de l’étude contrôlée sur la ribavirine menée en collaboration avec le groupe d’étude sur les antiviraux en collaboration

Les centres participants et les membres du Groupe d’étude antivirale coopérative sont les suivants: Université du Nouveau Mexique Albuquerque, NM: GJM, DG, BH, COH, HL, FTK, Suzanne Popejoy, Joseph Hubbard et Karl Johnson; Université de l’Alberta Edmonton, Alberta, Canada: LM et AL; Université de l’Utah Salt Lake City: ATP et John C. Christenson; Université de l’Alabama à Birmingham: RJW, LR, Lynette Sherrill, WW, et Mark Carpenter; ICN Pharmaceuticals Costa Mesa, CA: HF; Université du Colorado Denver: KB; Centre médical indien de Gallup Gallup, NM: Bruce Tempest; Université Johns Hopkins Baltimore, MD: Ray Reid; Division de la microbiologie et des maladies infectieuses, Institut national des allergies et des maladies infectieuses, Instituts nationaux de la santé Bethesda, MD: Catherine Laughlin, Walla Dempsey, et Thelma Gaither

Remerciements

Nous remercions Mme Cindy Wootton pour son aide dans la préparation du manuscrit; Suzanne Popejoy, pour l’aide avec les données d’oxygénation membranaire extracorporelle; et le Dr Jonathan Iralu et les médecins travaillant avec les centres participants, pour avoir référé des patients suspects de syndrome cardiopulmonaire à hantavirus

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