Qu’est-ce que la «gamme thérapeutique» pour le voriconazole

Ces données permettraient de s’assurer que les concentrations cibles de médicaments sont robustes et généralisables à de multiples populations de patients présentant différentes comorbidités, maladies sous-jacentes et éventuellement différents types d’infections fongiques. Malheureusement, cela n’a pas été le cas pour les essais cliniques d’antifongiques. les marqueurs substituts nécessaires pour les études TDM définitives analogues à l’ARN viral et aux numérations cellulaires CD utilisées pour les études de TDM antirétrovirale chez les patients atteints du SIDA. En conséquence, la gamme thérapeutique des antifongiques a été largement définie par de petites études rétrospectives monocentriques. Il n’est donc pas surprenant que de nombreux cliniciens ne soient pas convaincus de la nécessité d’une TDM systématique dans le traitement des infections fongiques graves. Dans ces conditions, l’étude de Pascual et al est un pas en avant utile pour définir la gamme thérapeutique et utilité clinique potentielle de TDM pour le voriconazole Les auteurs ont proposé une augmentation du voriconazole par jour, en utilisant une fourchette thérapeutique provisoire de – mg / L, basée sur la CMI des agents pathogènes et des données sur les événements indésirables. dose de% par jour si les concentrations minimales de voriconazole étaient en dessous de la fourchette thérapeutique et que les patients ne répondaient pas cliniquement. Le voriconazole a été arrêté si les patients développaient des effets indésirables avec une concentration minimale. mg / L En accord avec des études antérieures , les auteurs ont trouvé une variabilité inter-patients et intrapatient importante dans les concentrations minimales de voriconazole aux doses actuellement recommandées; % des patients avaient des concentrations résiduelles de voriconzole qui étaient & lt; Le manque de réponse thérapeutique au voriconazole était plus fréquent chez les patients ayant des concentrations minimales de voriconazole ⩽ mg / L, et une encéphalopathie a été observée seulement chez les patients présentant une concentration minimale de mg / L. chez les patients présentant des concentrations résiduelles de sérum voriconazole & gt; Des concentrations sous-optimales de voriconazole sont survenues plus fréquemment chez les patients recevant un traitement oral, suggérant une absorption réduite ou un métabolisme présystémique thérapeutique. L’utilisation d’oméprazole était plus fréquente chez les patients ayant développé une encéphalopathie, y compris chez les patients recevant du tacrolimus. Les interactions pharmacocinétiques les médicaments avec le voriconazole ont été bien décrits , une autre possibilité est que le voriconazole pourrait affecter le transport ou le métabolisme de l’oméprazole et du tacrolimus ou vice versa à la barrière hémato-encéphalique, prédisposant les patients à cette grave toxicité régression logistique pour évaluer la relation entre les concentrations résiduelles de voriconazole et la réponse thérapeutique ou la toxicité Pour chaque augmentation des concentrations résiduelles de voriconazole, leur modèle prédit une augmentation de la probabilité de succès du traitement, avec un% de probabilité de réponse au traitement au voriconazole troug concentrations h de & gt; L’analyse des toxicités neurologiques a également révélé une relation concentration-réponse, mais les estimations du modèle étaient moins précises en raison du petit nombre de patients ayant développé cet événement indésirable grave. Comme beaucoup d’autres études TDM monocentriques, les données de l’auteur présentent certaines limites. , seuls% des patients suivis avaient une aspergillose prouvée ou probable; la population la plus pertinente pour ce type d’étude La réponse au traitement est plus difficile à évaluer chez les patients lorsque le diagnostic des infections fongiques est incertain Deuxièmement, la population étudiée ne comprenait que des patients blancs qui n’étaient pas génotypés pour les polymorphismes CYPC, Contrairement à des études antérieures , les chercheurs n’ont pas identifié de relation entre l’exposition au voriconazole et les marqueurs de toxicité hépatique, ce qui soulève la question de savoir pourquoi la toxicité limitant la dose la plus commune de ce triazole était moins évidente Dans leur étude Enfin, les patients contrôlés n’ont pas été sélectionnés au hasard pour la surveillance de la concentration sérique à des moments fixes, ce qui pourrait biaiser les résultats vers un impact TDM supérieur à celui attendu dans une population randomiséeNéanmoins, ces limitations ne doivent pas éclipser les résultats les plus intrigants. l’étude de Pascual et al Tous les patients atteints d’infections fongiques persistantes ou progressives ections et faibles concentrations minimales de voriconazole & lt; mg / L a ensuite répondu au traitement après que leur dose quotidienne de voriconazole a été augmentée sans l’ajout d’un deuxième antifongique au régime de traitement Bien que la variabilité pharmacocinétique soit l’un des nombreux facteurs interdépendants qui peuvent contribuer à un mauvais résultat chez les patients les données de Pascual et al suggèrent qu’il est éminemment corrigible

Remerciements

Je remercie le Dr Dimitrios P ​​Kontoyiannis pour son examen attentif de ce commentaire éditorial Conflits d’intérêts potentiels REL a reçu des fonds de recherche de Merck, Astellas et Enzon et a siégé à des conseils consultatifs ou des bureaux de conférenciers pour Pfizer, Merck, Enzon, Astellas et Schering -Plough

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