Formulations lipidiques des amphotéricines: êtes-vous un sculpte ou un séparateur

g les formulations, postule que ces différences devraient conduire à un traitement séparé des agents, et conclut que, sur la base des données publiées, liposomale amphotéricine B L-Amph; AmBisome; Fujisawa Healthcare est la formulation préféréeFrothingham a raison de dire qu’il existe des différences dans les propriétés pharmacocinétiques des différentes formulations et que les essais cliniques publiés indiquent des différences de toxicité. Cependant, des individus raisonnables peuvent être en désaccord avec sa position. Moins de considérations que l’on pèse dans le choix d’un agent antimicrobien: efficacité, toxicité, probabilité d’émergence d’une pharmacorésistance, impact sur les profils de surinfections et coût. Considérons les données qui répondent à ces considérations pour les formulations lipidiques de l’amphotéricine. Aucune des études citées par Frothingham n’indique de différences dans le critère principal d’efficacité, qui est un critère composite de succès de défervescence sans décès, d’infection par percée ou de sevrage dû à la toxicité dans une cinquième étude randomisée comparant l’amphotéricine. B complexe lipidique ABLC; Abelcet; The Liposome Company avec L-Amph, « succès » est survenu plus fréquemment avec ABLC qu’avec L-Amph Frothingham utilise des différences dans les points secondaires dans les essais pour soutenir son argument que L-Amph est supérieur Considérons chacun de ses arguments Dans son premier argument, Frothingham note que, dans une étude , moins d’infections fongiques microbiologiquement documentées se sont produites dans le bras de traitement L-Amph; Cependant, comme indiqué dans la notice du L-Amph, des infections fongiques plus documentées cliniquement sont survenues , c’est-à-dire qu’il y avait moins d’infections fongiques documentées microbiologiquement dans le groupe L-Amph mais moins d’infections fongiques documentées cliniquement. les données pour les deux types d’infections fongiques sont combinées, la fréquence d’infection ne diffère pas entre les groupes:% de patients dans chaque groupe ont une infection fongiqueDans le deuxième argument, Frothingham note une différence dans les taux de mortalité dans une étude qui compare L-Amph avec ABLC Dans cette étude, les patients étaient stratifiés en fonction de leur risque de néphrotoxicité. Aucun essai n’a été fait pour stratifier les patients en fonction de leurs maladies sous-jacentes ou de leur réponse au type de maladie sous-jacente et de sa réponse au traitement antinéoplasique. les soins antimicrobiens de soutien, sont les principaux déterminants de la façon dont un patient se comporte En effet, l’analyse des causes de décès a révélé que peu de décès étaient dus à une infection fongique et que la mortalité par infection fongique n’était pas différente dans les cohortes vasculaire. L’explication la plus probable des différences dans les taux de mortalité était un déséquilibre entre les cohortes par rapport aux maladies sous-jacentes. réponse La possibilité que certaines différences subtiles dans l’efficacité des agents antifongiques utilisés aient contribué à la mortalité d’une manière non évidente semble improbable, car aucun autre essai n’a observé de différence dans la mortalité globale ou la mortalité due à une infection fongique. les taux d’infection fongique percée dans l’une des études randomisées de ABLC versus L-Amph , dans les études de L-Amph contre l’amphotéricine conventionnelle , ou dans une étude de la dispersion colloïdale de l’amphotéricine B ABCD; Amphotec; ALZA Corporation par rapport à l’amphotéricine conventionnelle Les essais de traitement antifongique empirique impliquant des patients neutropéniques atteints de fièvre persistante sont difficiles à évaluer l’efficacité des agents antifongiques Les causes de la fièvre sont multiples et les causes non fongiques de la fièvre sont beaucoup plus nombreuses que les fongiques. Causes Le « rapport signal sur bruit » est excessivement bas quand on utilise la fièvre comme seul critère de réponse ou comme critère de réponse composite. Comme Bennett l’a noté , quand on ignore si l’amphotéricine est nécessaire, concluant Les meilleures données concernant l’efficacité proviennent d’études qui ont évalué les formulations lipidiques de l’amphotéricine en tant que traitement d’une infection documentée. Six études randomisées prospectives ont été menées dans lesquelles l’une des formulations lipidiques a été comparée à l’amphotéricine infection fongique invasive établie Malheureusement, certains ces études restent inédites. Le tableau présente, en bref, des données sur les taux de réponse clinique et de survie globale de ces essais. Elle montre qu’aucune des formulations lipidiques n’a un avantage clair par rapport à l’amphotéricine B conventionnelle, sauf : L-Amph était supérieur à l’amphotéricine B en ce qui concerne à la fois la réponse clinique et les taux de survie dans le traitement de l’histoplasmose L’histoplasmose n’est pas une cause de fièvre neutropénique, et donc sa pertinence pour la thèse de Frothingham est discutable

Ni la néphrotoxicité associée à L-Amph La plupart de la néphrotoxicité associée à l’un ou l’autre des agents était faible Aucune étude n’a trouvé de différence dans le nombre de patients nécessitant une hémodialyse dans les deux études et les deux études ont montré que peu de patients avaient un taux de créatinine ; mg / dL In de ces essais , significativement moins de patients recevant L-Amph à une dose de mg / kg / jour ont des niveaux de créatinine de & gt; mg / dL comparé aux patients recevant ABLC% vs% L’autre essai n’a trouvé aucune différence dans l’incidence de néphrotoxicité modérée ou sévère seulement des différences dans l’incidence de mephrotoxicity légère, mais il a observé plus d’hépatotoxicité parmi les patients recevant L-Amph, une constatation pas vu dans d’autres études Plusieurs études ont démontré que la néphrotoxicité est cliniquement importante et associée à un séjour prolongé à l’hôpital, une plus grande utilisation des ressources de santé et des coûts de traitement plus élevés De plus, la néphrotoxicité est associée à Il est clair que cette association est causale. Aucune donnée n’indique de différences dans la probabilité que la résistance se développe chez les patients traités avec les diverses formulations d’amphotéricine. De même, aucune donnée ne suggère de différences dans les types d’organismes responsables de surinfection ou de surinfection. considération finale lors du choix d’un agent antimicrobien est le coût Ces dernières années, une attention accrue a été accordée à la limitation des coûts des soins de santé pour répondre à d’autres besoins de la société. Toutes les formulations lipidiques de l’amphotéricine coûtent nettement plus cher que l’amphotéricine conventionnelle. de coût: ABCD coûte moins que ABLC, qui, à son tour, coûte moins que L-Amph avec l’utilisation des prix de gros moyensUne analyse a révélé que L-Amph n’était pas plus rentable que l’amphotéricine conventionnelle, avec l’utilisation du prix de gros moyen, mais une analyse de sensibilité a déterminé un prix d’achat de L-Amph auquel les coûts seraient égaux Par extension, si acheté à un prix inférieur à une valeur donnée, L-Amph serait considéré comme rentable. Il est important de noter que ce sont des analyses rétrospectives pour des groupes hétérogènes de patients De nombreuses études ont montré que le risque de néphrotoxicité associée à l’amphotéricine varie Une stratégie pour donner une formulation lipidique aux patients à haut risque de néphrotoxicité peut ne pas être rentable pour les patients à faible risque. le passage à une formulation lipidique, si une néphrotoxicité survient, atténuera le degré de néphrotoxicité , une stratégie qui pourrait aider à trouver un équilibre entre toxicité et coût. En résumé, compte tenu de la prépondérance de la preuve, il semble n’y avoir aucune différence substantielle dans la performance des formulations lipidiques de l’amphotéricine par rapport à l’amphotéricine conventionnelle, sauf en ce qui concerne la toxicité et le coût Bien qu’il existe des différences entre les formulations, lorsque toutes les considérations sont équilibrées, aucune n’a un net avantage sur les autres. les lignes directrices récentes sur l’utilisation des antimicrobiens , telles qu’énoncées, semblent assez raisonnables. Certains cliniciens soutiendraient que Étant donné que les formulations lipidiques sont associées à une toxicité moindre, elles devraient être substituées à l’amphotéricine conventionnelle. D’autres soutiennent que les cliniciens devraient choisir les sous-groupes de patients les moins susceptibles de tolérer la néphrotoxicité de l’amphotéricine classique pour le traitement lipidique initial; le but est de minimiser le risque tout en contrôlant les coûts Certains cliniciens choisiraient de n’utiliser que L-Amph, indiquant un taux inférieur de toxicité infusionnelle et un peu moins de néphrotoxicité. Comme le note Bennett , la plupart des réactions infusionnelles à l’une des formulations de l’amphotéricine sont gérables et disparaissent fréquemment après plusieurs jours; donc, évitant de telles réactions, comme la principale raison de choisir l’une des alternatives, n’a pas semblé valoir le coût supplémentaire considérable pour de nombreux cliniciens D’autres noteraient que, pour la plupart des patients, la différence moyenne de néphrotoxicité associée à L-Amph et ABLC est modeste et les cliniciens sont prêts à accepter un taux légèrement plus élevé de néphrotoxicité en échange des coûts moins élevés de l’ABLC. Tous ces raisonnements sont, à mon avis, sensés. Bref, je crois que des individus raisonnables peuvent et viennent souvent à des conclusions différentes quant au meilleur plan d’action, étant donné qu’il n’y a pas de différence nette d’efficacité entre les formulations lipidiques de l’amphotéricine et que les poids relatifs attribués aux diverses toxicités et coûts diffèrent dans l’esprit des différentes personnes que je joins au groupe de consensus en tant que « lumper » et non « splitter »

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