Virémie VIH et incidence du lymphome non hodgkinien chez des patients traités avec succès par un traitement antirétroviral

Contexte L’incidence du lymphome non hodgkinien LNH chez les patients infectés par le VIH reste élevée en dépit du traitement antirétroviral ARTMethods Nous avons évalué l’incidence du LNH chez les patients infectés par le VIH suivi dans le réseau des centres de recherche sur le SIDA des systèmes cliniques intégrés Suppression du VIH Nous avons estimé le rapport de risque de NHL par catégories de virémie VIH variable dans le temps, en tenant compte du nombre de cellules CD variant dans le temps en utilisant des modèles structuraux marginaux. Résultats Nous avons observé des diagnostics LNH incidents pendant les années-personnes de suivi. par personne-années; % d’intervalle de confiance [IC], – L’incidence du LNH était élevée même chez les patients ayant un nombre de cellules CD nadir & gt; cellules / μL par personne-années [% IC, -] Comparativement à ≤ copies / mL, les rapports de risque pour les LNH étaient plus élevés chez les personnes ayant une virémie VIH – copies / mL courant de FC = [IC%, -]; HR-mois décalé = [% IC, -]; et HR -month retardé = [% CI, -] et & gt; copies / mL Courant HR = [% CI, -]; HR-mois décalé = [% IC, -]; et HR -max retardé = [% IC, -] L’ARN du VIH actuel en tant que variable continue était également associé au LNH HR = par log copies / mL [% CI, -] Conclusions Nos résultats démontrent une incidence élevée de LNH chez les personnes infectées par le VIH patients sous TAR et suggèrent un rôle de la virémie VIH dans la pathogenèse du LNH Une initiation précoce d’un TAR puissant et une suppression continue maximale de la virémie VIH peuvent réduire davantage le risque de LNH

Lymphome non hodgkinien, VIH, traitement antirétroviral, incidence, virémie Lymphome non hodgkinien LNH est une maladie qui définit le sida et dont l’incidence a diminué à l’ère moderne de la thérapie antirétrovirale ART Cependant, les taux continuent d’être – dans les populations infectées par le VIH par rapport aux populations non infectées par le VIH, selon la proportion de patients sous traitement antirétroviral [-,] le LNH continue également d’influer sur la survie des patients infectés par le VIH avec peu de changement dans la proportion de décès associés au LNH. Les déficits immunitaires, les virus oncogènes, le virus Epstein-Barr [EBV] et l’herpèsvirus du sarcome de Kaposi, la virémie VIH, l’activation immunitaire et le vieillissement sont des facteurs d’intersection contribuant au développement du LNH dans le cadre du VIH [, -] La contribution de chacun de ces facteurs au risque de LNH pendant la TAR n’est pas claire Nous avons émis l’hypothèse que toute virémie détectable au VIH est un facteur de dysfonctionnement immunitaire, d’activation des lymphocytes B et de highe r risque subséquent de LNH Nous avons étudié l’incidence du LNH dans une grande cohorte multisite de patients infectés par le VIH sous ART et l’association avec la virémie VIH en utilisant des méthodes rigoureuses pour contrôler le niveau de déficience immunitaire et d’autres facteurs de confusion connus

Méthodes

Population étudiée

La cohorte CNICS du Réseau des systèmes cliniques intégrés de recherche sur les centres de recherche sur le sida comprend & gt; Patients infectés par le VIH âgés d’au moins un an pris en charge dans des sites cliniques à travers les États-Unis: Case Western Reserve University; Centre de santé communautaire Fenway de l’Université Harvard; Johns Hopkins University; Université de l’Alabama à Birmingham; Université de Californie, San Diego; Université de Californie, San Francisco; Université de Caroline du Nord; et Université de Washington La fréquence des moyennes de suivi tous les mois; Cependant, les patients peuvent être vus plus ou moins souvent en fonction des soins cliniques. Le CNICS est une cohorte dynamique avec environ nouveaux patients inscrits et% des patients existants quittant chaque année les comités d’évaluation institutionnels de chaque site clinique. pendant au moins les jours entre et qui a commencé la combinaison ART au moins les médicaments ARV avec suppression de la virémie VIH et au moins des mois de suivi La suppression de la virémie VIH a été définie comme la réalisation d’une seule mesure de l’ARN VIH & lt; copies / mL au cours de la première année d’initiation du TAR Nous avons exclu les patients inscrits au CNICS avant d’assurer le test de charge du VIH avec une réaction en chaîne ultrasonique du VIH ARN polymérase Limites de détection des tests PCR & lt; copies / mL Les patients ayant développé un LNH avant ou quelques jours après la suppression initiale de la virémie VIH ont été exclus

Sources de données

Le référentiel de données du CNICS capture des données cliniques complètes pour les patients infectés par le VIH sur chaque site du CNICS, y compris des informations standardisées sur le diagnostic, les médicaments, les laboratoires et les données démographiques collectées via les dossiers médicaux électroniques et autres systèmes de données institutionnels. Après l’intégration dans le référentiel, les données sont soumises à des procédures d’assurance qualité approfondies et les problèmes de qualité des données sont signalés aux sites du CNICS par le Core de gestion des données afin d’étudier et de corriger les données de chaque site. Les variables suivantes ont été incluses dans l’analyse: démographie, année de naissance, sexe, race / origine ethnique, hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes HSH comme facteur de risque de transmission du VIH, virus de l’hépatite B, co-infection par le VHB du virus de l’hépatite B et de l’hépatite C, ART, numération cellulaire CD et virémie L’infection par le VHC a été définie par un test positif d’anticorps anti-VHC ou d’ARN du VHC dans les mois suivant la suppression de l’ARN du VIH. La numération des cellules CD Nadir a été définie comme étant la numération des cellules CD la plus faible depuis le début du suivi du CNICS jusqu’à l’initiation du TAR Si le nombre de cellules CD était absent au début du suivi du CNICS. base, la mesure du nombre de cellules CD dans le mois de la date de suppression a été utilisée L’imputation à valeur unique avec la médiane a été utilisée pour les valeurs manquantes du nombre de cellules CD nadir & lt;% manquant et pic de virémie VIH manquant

Ascenseur de la LNH

A chaque site CNIC, les diagnostics d’incidents de la LNH ont été examinés en utilisant un protocole standardisé pour confirmer le diagnostic et de recueillir des informations détaillées sur la LNH sous-type histopathologie résultats confirmés% des Biopsie LNH et systémique% du système nerveux central primaire du SNC diagnostics LNH; les cas restants de la LNH ont été diagnostiqués à partir d’informations cliniques, radiographiques et / ou historiques. Le processus de vérification et de vérification de la LNH a été effectué sur tous les sites du CNICS jusqu’en décembre; le suivi a été censuré administrativement après cette date

Analyses statistiques

Nous avons suivi des patients à partir de la date de suppression de la virémie VIH & lt; copies / mL jusqu’à l’incident LNH, décès, censure administrative définie ci-dessus ou perte de suivi La perte de suivi a été définie comme année sans visite clinique avant la date de censure administrative. Les taux d’incidence ont été calculés en nombre de diagnostics LNH par personne- années Nous avons utilisé des modèles structuraux marginaux pour examiner la virémie VIH actuelle et décalée dans le temps en tant que principal prédicteur de la virémie VIH du LNH, modélisée en tant que variable continue et catégorisée comme ≤ référence, -, et & gt; En plus de la virémie VIH actuelle, nous avons exploré – et -mois les valeurs retardées La virémie VIH actuelle a été définie comme la mesure de l’ARN VIH à la visite actuelle et a été retardée par la virémie VIH comme mesures d’ARN VIH et des mois avant la visite. covariable du nombre de cellules CD variant dans le temps par probabilité inverse Pondérations IP, y compris les mesures calorimétriques actuelles et mensuelles Le nombre de cellules CD a été traité comme une variable continue et modélisé en utilisant une spline quadratique restreinte Les autres covariables incluses dans les modèles ajustés étaient âge & lt; vs ≥ années, sexe, race, année de suppression du VIH, pic de virémie pré-TARV et co-infection par le VHC Considérant des associations fortement connues avec un déficit immunitaire profond et une co-infection EBV, nous avons réalisé une analyse de sensibilité où nous avons censuré les cas de lymphomes leur date de survenance Tableau supplémentaire Les modèles pondérés en fonction de la PI ont été ajustés avec et sans pic de virémie pré-TARV et de co-infection par le VHC et les résultats étaient comparables; Une régression logistique polytomique a été utilisée pour modéliser les catégories de virémie du VIH pour les poids IP. Des estimations robustes de la variance ont été utilisées dans les modèles structuraux marginaux pour tenir compte des poids IP estimés. Les poids IP sont résumés dans le tableau supplémentaire Les modèles Cox structurels marginaux ont été utilisés pour générer des courbes d’incidence NHL dans le temps de la suppression du VIH Toutes les analyses statistiques ont été effectuées avec le logiciel SAS, version SAS Institute, Cary, Caroline du Nord

RÉSULTATS

Parmi les patients infectés par le VIH inscrits au CNICS entre et, nous avons étudié des individus qui étaient naïfs au moment de l’enrôlement, ont commencé le traitement antirétroviral et obtenu une suppression de la virémie VIH à ≤ copies / ml. % étaient des hommes,% des HSH comme facteur de risque de transmission du VIH,% étaient co-infectés par le VHB et% co-infectés par le VHC Avant le traitement par ART, le nombre de cellules CD nadir était de cellules / μL, pic médian pré-ARV La virémie VIH était une copie log / mL, et la médiane du pic virémique VIH après l’initiation du TAR était de 1/5. Le délai médian entre l’initiation du TAR et la suppression de la virémie VIH était de ≤ copies / mL en mois intervalle interquartile [IQR], mois. jusqu’à,% patients ont connu un rebond du niveau d’ARN du VIH & gt; copies / mL à tout moment, et le temps médian de la suppression initiale à rebondir pour ces patients était de mois IQR, – mois Comptant pour la censure en utilisant une estimation de Kaplan-Meier, le temps médian pour rebondir était IQR mois, à & gt; Le schéma initial de TARV était ancré avec un INNTI inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse chez les patients%, un inhibiteur de la protéase boosté par le ritonavir en%, un IP non boosté en%, PI boosté ou non boosté et NNRTI en%, et d’autres classes de TAR en%

Tableau Caractéristiques des patients analysés après suppression du VIH sur la thérapie antirétrovirale Caractéristique globale N = LNH n = non LNH n = Sexe masculin%%% Blanc race%%% Hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes%%% Virus de l’hépatite B%%% Hépatite C virus%%% Âge, y – – – Année d’initiation du TAR – – – Temps écoulé entre l’initiation du traitement antirétroviral et la suppression du VIH, mo – – – Pic virémique antirétroviral VIH, copies log / mL – – – copies / mL – – – Nombre de cellules CD Nadir, cellules / μL – – – Nombre de cellules CD à la suppression du VIH, cellules / μL – – – Caractéristiques générales N = LNH n = Non LNH n = Sexe masculin%%% Race blanche%% % Hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes%%% Virus de l’hépatite B%%% Virus de l’hépatite C%%% Âge, y – – – Année d’initiation au traitement – – – Temps écoulé entre l’initiation du TAR et la suppression du VIH, – – Virémie pré-TARV du VIH, copies de log / mL – – – Virémie VIH de pointe après le début du TAR, copies de log / mL – – – Nombre de cellules CD Nadir, cellules / μL – – – Nombre de cellules CD à la suppression du VIH, cellules / μL – – – Les données sont présentées sous la forme No% ou interbancaires médianes interquartiles: ART, traitement antirétroviral; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; NHL, lymphome non hodgkinien Cent trois% manquant la virémie pré-TARV du VIH et <% NADIR manquant le nombre de cellules CDb Le plus haut niveau d'ARN du VIH à tout moment pendant le suivi de l'étude.

Figure View largeTélécharger la diapositivePatient selection Abbreviations: ART, thérapie antirétrovirale; CNICS, Centre de Recherche sur le SIDA Réseau de Systèmes Cliniques Intégrés; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; LNH, lymphome non hodgkinienFigure Voir grandDownload slidePatient selection Abbreviations: ART, thérapie antirétrovirale; CNICS, Centre de Recherche sur le SIDA Réseau de Systèmes Cliniques Intégrés; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; LNH, Lymphome non hodgkinien Il y a eu des diagnostics incidents de LNH au cours des années-personnes de suivi pour un taux d’incidence brut de l’intervalle de confiance par [PJ], avec une incidence plus élevée chez les patients ayant un nombre de cellules CD nadir ≤ cellules / μL La durée médiane entre la suppression du VIH et le LNH incident était de l’ordre du nombre d’années, – des années des cas incidents de LNH,% étaient de grandes cellules B diffuses,% étaient des SNC primaires, % De Burkitt, et% de sous-types de lymphomes autres ou non spécifiés Il y avait des patients% perdus de vue, comme défini ci-dessus, sur la période d’étude -year Le temps d’observation médian était des années avec un maximum d’années

Tableau Taux d’incidence du lymphome non hodgkinien par nombre de cellules du nombre de cellules CD Nadir Aucun événement de la LNH

Années Taux% CI par PY Global – Nombre de cellules CD Nadir, cellules / μL ≤ – – – & gt; – Nombre de cellules Aucune personne de la LNH

Années Taux% CI par PY Global – Nombre de cellules CD Nadir, cellules / μL ≤ – – – & gt; – Abréviations: IC, intervalle de confiance; LNH, lymphome non hodgkinien; PY, années-personnesView LargeLes rapports de risque bruts et pondérés en fonction de la propriété intellectuelle pour les LNH étaient plus élevés chez ceux ayant une virémie VIH retardée de -mois et -mois de – copies / mL et & gt; copies / mL, comparé à ceux avec la virémie VIH actuelle ≤ copies / mL Tableau La virémie actuelle du VIH modélisée en tant que variable continue a montré un risque accru par copies log / mL, HR pondérée IP = [% CI, -] L’hypothèse des risques proportionnels était non violé pour le modèle pondéré IP P = Les courbes d’incidence cumulative des LNH pour les virémies VIH en cours et en retard de – et-mois sont présentées dans la figure A-C

Tableau Ratios de risques pondérés par la probabilité brute et inverse pour le lymphome non hodgkinien VIH Virémie, copies / mL Crues HR% CI% pondéré en fonction de la PI ICa Courant ≤ Référence .. douleur chez l’enfant. … – – – & gt; – – -mois retardé ≤ Référence … … – – – & gt; – – -mois retardé ≤ Référence … … – – – & gt; – – VIH Virémie, Copies / mL HR brut% CI CI pondéré par IP% CIa Courant ≤ Référence … … – – – & gt; – – -mois retardé ≤ Référence … … – – – & gt; – – -mois retardé ≤ Référence … … – – – & gt; – – Abréviations: CI, intervalle de confiance; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; HR, hazard ratio; IP, probabilité inversea Structure mensuelle du modèle structurel marginal ajustée en utilisant la pondération de probabilité inverse IPW avec poids combiné pour l’âge binaire, la race, le sexe, l’historique du nombre de cellules CD et l’année de suppression; Les modèles IPW incluent les valeurs retardées des visites mensuelles P =, et la tendance du risque de lymphome non hodgkinien dans les catégories de virémie du VIH pour le courant. , -mois retardé, et -mois retardé, respectivement

Figure View largeTableau de téléchargement Lymphome non hodgkinien Courbes d’incidence de LNH par virus de l’immunodéficience humaine Catégorie de virémie VIH Pondération de probabilité inversée courbes de survie estimées catégorisées par courant A, -mois retardé B, et -mois décalé C virémie VIH copies / mLFigure Voir grandTableau de lectureLymphome non hodgkinien Courbes d’incidence des LNH par virus de l’immunodéficience humaine Catégorie de virémie VIH Variations de survie estimées pondérées par la probabilité inversée, classées par A, mois retardé B, et-mois décalé C virémie VIH / mLA après avoir censuré les cas de tableau supplémentaire LNH du LNH, nous avons observé une perte de précision, ces cas comprenaient% des cas de LNH, et pour ceux avec – ou mois de virémie VIH retardée & gt; copies / mL, nous avons également observé une atténuation de la taille de l’association -moyenne lag pondérée IP = [% CI, -]; -moyenne RH pondérée IP = [% CI, -] Pour ceux avec une virémie-retardée de -mg VIH-cellules / μL, les résultats étaient comparables à l’analyse originale avec des cas de NHS LNH primaire inclus HR pondéré IP = [ % CI, -]

DISCUSSION

Hypermutation somatique dans les cellules germinales du centre germinatif L’expression du gène AID augmente avant le LNH du SIDA et est induite par plusieurs virus: EBV, VHC, virus du papillome humain et VIH L’enveloppe du VIH peut acquérir le CDL CDL de la cellule hôte La membrane et le CDL sont des stimulateurs puissants des lymphocytes B Les expériences in vitro ont montré que les virions CDL-positifs induisent l’expression du gène AID et que les virions CDL-négatifs ne le font pas. Récepteur CD sur les cellules B Par conséquent, il est biologiquement plausible que les virions VIH favorisent directement le développement du lymphocyte B par la stimulation du récepteur CD et l’activation des lymphocytes B. La précision de nos résultats a été limitée par le nombre relativement faible de cas observés dans le LNH. , dans nos analyses ajustées en utilisant la pondération IP, le HR a atteint une signification statistique seulement dans le mois de retard & gt; En plus de la question de la précision, il y a plusieurs raisons possibles pour lesquelles nous n’avons pas observé d’association encore plus forte entre la virémie VIH et le risque de LNH chez les patients sous traitement antirétroviral. Pour évaluer la réplication du VIH compartimentée dans les tissus lymphoïdes Tout au long de l’infection par le VIH et le traitement antirétroviral, les tissus lymphatiques, en particulier le tissu lymphoïde associé au tube digestif, sont un site majeur de réplication du VIH, de déplétion des lymphocytes T et de persistance du virus. La pénétration de l’ART dans GALT ou dans d’autres tissus lymphatiques peut entraîner des niveaux de VIH préférentiellement élevés dans ces zones et une inflammation localisée avec activation des lymphocytes B menant à la lymphomagenèse. Le VIH pourrait ne pas être le seul virus responsable de ce processus. entraînent une augmentation de la réplication de l’EBV lytique et de l’activation des lymphocytes B ou des modifications génétiques latentes induites par l’EBV entraînant des raisons NHLP potentielles pour le VIH détectable. emia dans cette étude incluait la non-observance de l’ART, les interruptions de l’approvisionnement en médicaments, l’échec virologique ou la libération intermittente de réservoirs latents Des études de population rapportent qu’environ% des personnes infectées par le VIH aux États-Unis manquent d’assurance maladie; il a été démontré que ce facteur augmente le risque d’interruption du traitement antirétroviral et de suppression virologique sous-optimale Une autre raison de la non-observance et de la virémie avant le LNH pourrait être une maladie symptomatique d’un lymphome subclinique non diagnostiqué sous-jacent; Cependant, nous pensons que cela était improbable dans notre étude car les associations étaient plus fortes dans nos analyses de virémie HIV retardée. Nous nous attendrions à des associations plus faibles de virémie détectable précédant le LNH, car les symptômes conduisant à la non-observance devraient se manifester ou s’intensifier immédiatement. Avant le diagnostic clinique définitifCette étude présente plusieurs limites. Premièrement, les associations présentées ici reflètent des observations et pourraient donc être influencées par une confusion non mesurée. Deuxièmement, le pourcentage de patients inclus a connu une perte de contrôle, probablement attribuable au transfert des soins. En dépit de ces limites, ce travail a plusieurs points forts. Il s’agissait d’une étude multisite d’une population nombreuse et diversifiée avec des diagnostics de la LNH rigoureusement vérifiés afin de minimiser les risques de LNH. erreur de classification Deuxièmement, le CNICS contient des Enfin, distincte des études précédentes, notre étude a été la première à utiliser des modèles structuraux marginaux pour estimer l’effet de la virémie VIH variable dans le temps tout en ajustant de façon appropriée les facteurs confusionnels. En conclusion, nos constatations soulignent l’importance d’une suppression rapide, maximale et soutenue du VIH avec une combinaison efficace ART Les lignes directrices actuelles du traitement anti-VIH aux États-Unis recommandent l’instauration d’un traitement antirétroviral et une suppression virologique maximale pour presque tous les patients. Les patients infectés, peu importe le nombre de cellules CD, réduisent la transmission, minimisent les événements cliniques liés au SIDA et au SIDA et maximisent l’espérance de vie Notre étude soutient ces recommandations et contribue à prouver que la réplication du VIH est faible. avec une augmentation de la morbidité et de la mortalité [, -] En pratique clinique, ce L’initiation précoce du TAR, le maintien de la couverture et de l’approvisionnement en médicaments, l’adoption ou l’intensification des schémas thérapeutiques antirétroviraux modernes et l’éducation du patient sur l’importance d’une adhésion stricte au TAR. Cependant, la normalisation complète du risque de LNH et d’autres maladies pourrait être impossible. Des stratégies ou de nouvelles thérapeutiques sont développées pour inverser le dysfonctionnement immunitaire et l’activation Jusque là, les prestataires doivent être particulièrement vigilants pour les premiers signes et symptômes du lymphome et pour un diagnostic rapide chez les patients infectés par le VIH vieillissant à l’ère moderne du TAR.

Remarques

Remerciements Ces résultats sont présentés au nom des Centres de Recherche sur le SIDA Réseau de Systèmes Cliniques Intégrés CNICS Nous remercions tous les enquêteurs du CNICS, les équipes de gestion des données et les patients qui ont contribué à ce projet Nous remercions également le Dr Otoniel Martinez-Maza des contributions du manuscrit et du feedbackAuthor CJA, ALB et SRC ont conçu l’étude et ont acquis les données du noyau de gestion des données CNICS ALB et SRC ont sélectionné les analyses statistiques appropriées et les ont exécutées avec l’aide de CJA. La version initiale du manuscrit a été rédigée par CJA, ALB et SRC Tout au long de l’étude, tous les auteurs ont participé aux discussions sur la conception, les analyses statistiques et l’interprétation des résultats. Tous les auteurs ont été impliqués dans le processus de révision et d’édition du manuscrit final. Institut de l’allergie et des maladies infectieuses à l’Institut national tituts de la subvention de santé numéro R AI, avec un supplément du National Cancer Institute Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

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